DER SFLT-1/PLGF-QUOTIENT: BIOMARKER ZUR DIAGNOSE UND VORHERSAGE DER PRÄEKLAMPSIE WISSENSCHAFTLICHE SITZUNG DER GESELLSCHAFT FÜR GYNÄKOLOGIE UND ...
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Der sFlt-1/PlGF-Quotient: Biomarker zur Diagnose und Vorhersage der Präeklampsie Wissenschaftliche Sitzung der Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Berlin 17.01.2018 PD Dr. med. Stefan Verlohren Klinik für Geburtsmedizin Charité Universitätsmedizin Berlin
Diagnostischer „Gold-Standard“
vs. klinisches Dilemma
value
Erfüllt der Gold-Standard seinen of 90 mmHg did not predict adve
Zweck?
Conclusion: Neither blood pressure
and proteinuria are accurate predictor
Prediction of Adverse Outcomes maternal andby Common
perinatal outcomes. M ild
Definitions of Hypertension in the
ring for Pregnancy
first time in labor and is
hypertension should not be considere
pertensive
JUN ZHANG, PhD, M D, M ARK A. KLEBANOFF, M D, M PH, disorders
AND in pregnancy in a
JAM ES M . ROBERTS, M D (Obstet Gynecol 2001;97:261–7. © 200
College of Obstetricians and Gynecolo
Objective: To examine the ability of five common definitions careful validation of these definitions has never been
of hypertension in pregnancy to predict adverse maternal done. The purpose of this study was to examine quan-
and perinatal outcomes. titatively the validity of several different definitions of
Methods: We studied 9133 singleton nulliparous pregnan-
hypertension in pregnancy. In addition, we addressed
cies with early prenatal care from the Collaborative Perinatal
the following questions: 1) Is mild hypertension with or
Project, a large cohort study conducted between 1959 and Hypertension in pregnancy, often
without proteinuria occurring for the first time in labor
1965. D efinitions from five different groups were evaluated.
Severe maternal and perinatal morbidity and mortality were pressure (BP) reaching 140/ 90 mmH
or delivery associated with adverse pregnancy out-
comes? 2) Besides diastolic BP, does systolic BP contrib-
used as the outcome measurements. Sensitivity, specificity,
and positive predictive value for outcomes were compared complication affecting maternal and
ute additional information to the definition of hyper-
across various definitions. tension in pregnancy? 3) Does a rise in diastolic BP
Results: Blood pressure alone had very poor discrimina- rently, five definitions are widely us
above 15 mmHg but below 90 mmHg affect pregnancy
tory power to predict adverse outcomes. Positive predictive outcomes?
values of adverse outcomes by the diagnosis of preeclampsia rely primarily on diastolic BP. How
were 18–20% based on antepartum and intrapartum blood
pressures and 22–36% based on antepartum blood pressure these
M aterialsthresholds
and M ethods has been poorly
only. M ild hypertension occurring for the first time in labor
and isolated mild systolic hypertension were not associated We used data from the Collaborative Perinatal Project.6
with adverse outcomes. Similarly, an increase in diastolic Women who attended prenatal care at 12 hospitals from
blood pressure of 15 mmH g that did not achieve an absolute From theEpidemiology Branch, National Inst
Gibt es neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie?
Ursache:
1. und frühes
2. Trimenon
Folgen:
spätes 2. und
3. Trimenon
sFlt-1
PlGF
- PE
- IUGR
- Frühgeburt
- Plazentalösung
- IUFT
Adapted from: Karumanchi 2009
Diagnose der PE mit dem sFlt-1/PlGF-Quotienten
sFlt-1/PlGF-Quotient (log)
sFlt-1/PlGF-Quotient
Cut-off 85
PE, n=71
Kontrollen, n=280
Schwangerschaftswoche (SSW)
früh einsetzende PE spät einsetzende PE
Sens. 88%, Spez. 99,5% Sens. 58%, Spez. 95,5%
Verlohren et al, AJOG 2010
2012 Prospektive Studie, n=616 Patienten mit klinischem V.a. Präeklampsie Endpunkt: Auftreten von mütterlichen und/oder kindlichen Präeklampsie- assoziierten Komplikationen (=schwere Präeklampsie)
Der sFlt-1/PlGF-Quotient und PE-assoziierte Komplikationen
Rana et al, Circulation 2012
Der sFlt-1/PlGF-Quotient und Schwangerschaftsdauer
15%
85%
Rana, et al., Circulation 2012• Prospektive Multicenterstudie • Patientinnen mit klinischem V.a. Präeklampsie oder pathol. Uterinen Doppler in 24+0 – 36+6 SSW • Evaluation der Vorhersagegenauigkeit des sFlt-1/PlGF-Quotienten zum Ausschluss PE u/o PE-bedingten Komplikationen
PROGNOSIS Datenanalyse
• n = 1.273 Schwangere mit V.a. Präeklampsie in 24+0 – 36+6 SSW
eingeschlossen, n = 1.050 ausgewertet
• Für den primären Endpunkt (rule out 1 W / rule in 4 W) wurde ein
Trennwert-basiertes Prädiktionsmodell zuerst berechnet
(“feasibility”) und dann validiert (“validation”)
Feasibility Validation
study Prediction study
validated
derives
Prediction
to be
Model:
Population: Model Population:
First 500 subjects cut-off 38 Next 550
enrolled subjects enrolled
Zeisler & Verlohren, NEJM 2016Trennwert 38 - Vorhersagegenauigkeit „Ausschluss PE“
für den Zeitraum 1 Woche
Development cohort
Validation cohort Ausschluss PE =
sFlt-1/PIGF ratio=38
sFlt-1/PlGF-Quotient
100
< 38
80
NPV 99.3
Sensitivity(%)
60
AUC (95% CI) (97.9–99.9)
Development 89.8%
40 cohort (83.6–96.0)
Validation 86.1% Sens. 80.0
20 cohort (79.8–92.4) (51.9–95.7)
0
Spez. 78.3
100 80 60 40 20 0 (74.6–81.7)
Specificity (%)
Zeisler & Verlohren, NEJM 2016Trennwert 38 - Vorhersagegenauigkeit „Einschluss PE“
für den Zeitraum 4 Wochen
Development cohort
Validation cohort Einschluss PE =
sFlt-1/PIGF ratio=38
sFlt-1/PlGF-Quotient
100
> 38
80
36.7
PPV
Sensitivity(%)
60
AUC (95% CI) (28.4–45.7)
Development 86.1%
40 cohort (80.9–91.3)
66.2
Validation 82.3% Sens.
20 cohort (77.3–87.3) (54.0–77.0)
0
83.1
100 80 60 40 20 0
Spez.
(79.4–86.3)
Specificity (%)
Zeisler & Verlohren, NEJM 2016Trennwert 38 - Vorhersagegenauigkeit „Einschluss PE
und/oder PE-bedingte Komplikationen“
Zeitraum 1 Woche
98.5% (96.9–99.5)
NPV
100
18.5% (12.0–26.6)
PPV
80 78.6% (59.0–91.7)
Sens.
AUC (95% CI)
Sensitivity (%)
60 Combined endpoint* 88.3% 80.8% (77.0–84.1)
Spez.
within 1 week (83.0–93.6)
Combined endpoint* 86.4%
40 within 4 weeks (82.4–90.3)
Zeitraum 4 Wochen
Combined endpoint* within 1 week
20 Combined endpoint* within 4 weeks NPV 90.1% (86.8–92.8)
PPV 65.5% (56.3–74.0)
0
100 80 60 40 20 0 Sens. 65.5% (56.3–74.0)
Specificity (%) Spez. 90.1% (86.8–92.8)
Zeisler & Verlohren, NEJM 2016Zusammenfassung: Prädiktion der Präeklampsie
Interpretation Konsequenz
Präeklampsie mit drohenden
Komplikationen
Sensitivität 88% Klinikvorstellung
Spezifität 99,5%
85 Hohes Risiko für Präeklampsie
und/oder Komplikationen
PPV 36,7% für 4 Wochen (PE) Verlaufskontrolle in
PPV 65,5% für 4 Wochen (PE u/o 1 Woche
Komplikationen)
38
Ausschlus Präeklampsie Verlaufskontrolle in
NPV 99,3% für 1 Woche 4 Wochen
NPV 94,8% für 4 WochenPerspektive:
+ sFlt-1/PlGF-Quotient
Re-evaluation des „Gold-Standards“Vielen Dank an:
- die Kraatz-Preis-Jury
- Professor Henrich
- das Team der Kliniken für
Geburtsmedizin der Charité
- die AG Präeklampsie
stefan.verlohren@charite.de
Telefon: (030) 450 664 445Endpunkte
Rana et al, Circulation 2012„Nicht-angiogene“ Präeklampsie – eine „benigne Variante“?
Rana et al, Hypertension in Pregnancy 2013Diagnostik und Therapie hypertensiver
Schwangerschaftserkrankungen
Diagnostik und Therapie hypertensiver
Schwangerschaftserkrankungen
Überwachung / Betreuung
zur Diagnosesicherung bzw. zum Ausschluss einer PE können additiv die
angiogenen (sFlt-1/PlGF) Faktoren bestimmt werden.
AWMF Nr.: 015/018 Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen
Gültig bis: 11/2016
Evidenzlevel: S111.05.2016
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