T14: Targeting von Biotherapeutika in die Lunge zur Therapie chronischer Lungenerkrankungen - Bio M
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T14: Targeting von Biotherapeutika in die Lunge zur Therapie
chronischer Lungenerkrankungen
T14a: B. Müllinger, S. Schwendner, S. Al-Musawi, M. Huber, G. Scheuch
Activaero GmbH
T14b: Silke Meiners, Tobias Stöger, Oliver Eickelberg, Otmar Schmid
Comprehensive Pneumology Center, Helmholtz Zentrum München
www.m4.de
Motivation – Facts on Chronic Lung Disease Chronic lung disease (CLD) is the 2nd leading cause of death worldwide, and its prevalence is expected to increase further by 2020 (WHO prognosis) In Europe alone, CLD accounts for about 102.000.000.000 € of total economic costs Causal therapies for most CLD are not available Lung offers unique opportunity for non invasive, local drug delivery via inhalation www.m4.de
Inhalation Therapy – Opportunity and Challenge
• Inhalation therapy targets the lung ‐ advantage over systemic delivery
– Higher local dose compared to systemic delivery
– Lower side effects
– Region‐specific targeting (bronchial/alveoar region)
– Improved efficacy
• Challenge of inhalation therapy
– Lack of efficient pre‐clinical delivery systems
(lack of efficiency, reproducibility, bioactive drug monitoring)
– High variability of lung dose with conventional inhalation systems
– Complexity of drug development program inceases
(drug‐device combination)
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Objectives of Project T14
- Validation of new pre-clinical inhalation system for drug testing with improved
translational impact by using the same aerosol technology as for clinical applications
(Akita system by Activaero)
- Preclinical assessment of novel biotherapeutics for treatment of chronic lung disease
Proof‐of‐concept inhalation study
with novel biotherapeutics
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Preclinical Inhalation System Advantages over previous systems • High drug delivery efficiency • High repeatability • Alveolar/bronchial targeting of drug www.m4.de
The Ubiquitin-Proteasome System
poly-ubiquitination
proteins
Proteasome
Degradation of proteins :
• Quality control
• Transcription and cell signaling
• Immune response and antigen presentation
• Cell cycle and apoptosis
(Meiners et al. Med Res Rev 2007; 28:309-327)
peptides
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Choice of Proteasome Inhibitors
2
091 Ve
O NX lac
ad Proteasome Inhibitors
e
Velcade® (Bortezomib, Millennium)
• Reversible inhibition
• CTL/CP-specific
ONX0912 (Onyx)
Ve • Irreversible inhibition
lac
ad (~7 days until proteasome is renewed)
e
• CTL-specific
3 active sites
β1: caspase-like (CL) Velcade® (Botzezomib)
β2: trypsin-like (TL)
- 2003 FDA-approved for multiple myeloma
β5: chymotrypsin-like (CTL)
- Clinical Phase II study in non-small cell lung
cancer
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Therapy: Lung Fibrosis & Cancer Target: highly lung fibroblasts lung epithelial cells/adenocarcinoma proliferating cells (Mutlu GM, Thorax 2011; Meiners S, Hypertension 2004) www.m4.de
Biomonitoring: ODD-Luc Reportermouse
ODD: Oxygen‐dependent
Degradation Domain
Luc: Firefly luciferase
PI
Light emission
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Validation of the Proteasome-Inhibitor-Reporter-
System: in vitro
Onyx0912 applied to primary lung fibroblasts
www.m4.deValidation of the Proteasome-Inhibitor-Reporter-
System: in vivo
Lung homogenate
Proteasome activity (CTL)
1.2 • Healthy ODD-Luc reporter mice
1
• Intratracheal instillation of 100 µg/kg
0.8
0.6 Bortezomib into lungs
0.4
• Animals are sacrificed 24h later
0.2
0
Sham ctrl (NaCl) 100µg/kg Bortezomib
In vivo imaging of bioactive drug dose
Bioluminescence signal
Bioluminescence signal
2
1.6
1.2
0.8
0.4
0
Sham Ctrl (NaCl) 100µg/kg Sham Ctrl Bortezomib
Bortezomib
www.m4.deProjekt Status: Milestones - T14a
Milestone 1:
Model zur Berechnung der Regionaldeposition in der Maus fertiggestellt
Milestone 2:
Ein geeigneter Wirkstoff (Proteasominhibitoren: Bortezhomib, ONX0912) für
inhalative Applikation und Reporter-Krankheits-Mausmodell
(Adenocarcinom, Lungenfibrose) wurden selektiert
• Milestone 3: (Dez. 2012)
Weit fortge-
schritten Inhalationsapparatur kann in „Proof of Concept“ Studien eingesetzt werden
Ende der 1. Förderperiode
• Milestone 4:
Effizienz der Inhalationsapparatur wird in Wirksamkeitsstudien nach
inhalativer Applikation verifiziert
• Milestone 5
Strategie zur klinischen Weiterentwicklung des Wirkstoffes steht fest.
www.m4.deProjekt Status: Milestones - T14b
Milestone 1:
Ein geeigneter Wirkstoff (Proteasominhibitor) für inhalative
Applikation und ein passendes Reporter-Krankheits-Mausmodell
sind selektiert
Milestone 2:
Das Reportersignal (Biolumineszenz) ist in vivo als Maß für die
biologisch aktive Dosis verifiziert
Milestone 3 (Dez. 2012):
Wird erreicht Die therapeutische Wirksamkeit und das therapeutische
Dosisfenster des Proteasominhibitors nach intratrachealer
Applikation ist am in vivo Modell verifiziert
Ende der 1. Förderperiode
Milestone 4:
Die Wirksamkeit des Wirkstoffs nach inhalativer Applikation in die
Lunge ist verifiziert
www.m4.deVerknüpfungen mit anderen M4 Projekten
• Präklinische Plattform für inhalative Biotherapeutika
– Technologie für präklinische „Proof of Concept“ Studien
– Aurigon als Partner im Cluster zur toxikologischen Untersuchung von
inhalativen Wirkstoffen
• Klinische Plattform für inhalative Biotherapeutika
– Effiziente und präzise Inhalationstechnologie
– Durchführung von klinischen Studien mit Partnern
www.m4.deT14a: Bernhard Müllinger (Chief Technical Officer)
+49 (89) 89796917
bernhard.muellinger@activaero.de
T14b: Otmar Schmid (Principal investigator)
+49 (89) 3187 2557
otmar.schmid@helmholtz-muenchen.de
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