Concentrati attuali di FVIII/FIX: risultati, costo/benefici, prospettive - Giancarlo Castaman SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione ...
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Concentrati attuali di FVIII/FIX:
risultati, costo/benefici, prospettive
Giancarlo Castaman
SODc Malattie Emorragiche e della
Coagulazione, Dipartimento Oncologico,
AOU Careggi, Firenze
Available factor concentrates in Italy
Recommendations 2013 Update early 2017
HA pd-FVIII r-FVIII HA pd-FVIII r-FVIII
FVIII FVIII
9 5 concentrates
9 9
concentrates
HB pd-FIX r-FIX HB pd-FIX r-FIX
FIX FIX
6 1 Concentrates
6 2
Concentrates
2017-2018
HA pd-FVIII r-FVIII HB pd-FIX r-FIX
FVIII FIX
concentrates
10 12 6 4
Concentrates
New products: why? • To decrease costs: more competitors • To reduce and treat inhibitor development: modified/protected epitope sites • To facilitate prophylaxis: long-acting molecules • To improve hemostatic efficacy: modified molecules with enhanced activity
Nuovi concentrati FVIII/FIX • Tradizionali • Long-acting ✓ Riproducono FVIII/FIX wild- ✓ Modificazioni legate a type binding altre proteine o ✓ Modificazioni post- sostanze chimico-fisiche traslazionali (e.g. PEG) ✓ Emivita lievemente più ✓ Emivita 1.5 – 1.7 (FVIII) e 3 - lunga 5 (FIX) volte più lunga
Turoctocog alfa (Novoeight, Novo Nordisk)
• B-domain truncated
• Expression in CHO cells
• Fully sulphated in Tyr 1680, crucial for binding to VWF
and reported as reduced (1.5-9.6%) in other rFVIII1,2
• Purification process developed to optimize safety3 :
- detergent inactivation
- immunoaffinity chromatography
- anion exchange chromatography
- nanofiltration (20 nm)
• Half life: ~12 hours
SulfoTyr719
SulfoTyr718 SulfoTyr723
SulfoTyr346
HC A1 a1 A2 a2 B
1 372 740 761
1. Nielsen et al. Haemophilia ,2012.
SulfoTyr1664 SulfoTyr1680
2. Kannicht et al. Trombosis Research, 2013.
a3 A3 C1 C2 3. Thim et al, Haemophilia 2010.
LC
1639 1648 2020 2173 2332
BAY 81-8973 (Kovaltry, Bayer)
• Full-length Factor VIII protein
• Uses same gene expression construct, primary
amino acid sequence and cell line (BHK21) as
marketed rFVIII Kogenate® Bayer (rFVIII-FS)
• Displays superior glycosylation (branching,
sialylation capping)
• Improvements to drug substance manufacturing
process e.g.
– Human HSP70 for improved rFVIII expression
efficiency
– Elimination of human and animal derived
materials from the fermentation and
purification steps
– Nanofiltration
• Half-life 14 hours
rFVIII Single Chain (CSL627)
– Covalent linkage between heavy and light chain (prevents dissociation)
– Expressed as a single chain rFVIII (most B-domain and 4 amino acids
of adjacent A3 domain deleted - amino acids 765-1652 of full length
molecule)
ME++
• Very strong affinity to VWF
• T½ extension, 14.5 hrs
Klamroth et al 2016; Malhangu et al, 2016
Simoctocog alfa (Nuwik, Octapharma)
• B-domain deleted
• Expression in HEK (human embryonic kidney) cells
• Fully sulphated and preserved N-glycosylation
• Optimal VWF binding affinity
• Reduced immunogenic glycans
• Half life: 14 hours
GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori
66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis
20.8%
(95% CI: 10.68–30.95)
Peak inhibitor titer
(13/66)
All inhibitors
median (range) All inhibitors
7.1 (0.8–822)
Only 2 PUPs developed
Peak inhibitor titer inhibitors after ED 20
High-titer inhibitors
median (range)
(1 high-titer inhibitor) 12.8%
(95% CI: 4.49–21.15)
66.9 (7–822.4) (8/66)
No. at risk
High-titer
All inhibitors 66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2
High-titer 66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3
inhibitors
Developed at a median Developed at a median
10 EDs (range: 6–25) 11.5 EDs (range: 6–24)
Studio SIPPET
• Primo studio prospettico randomizzato controllato
• 303 PUPs arruolati in 24 paesi in 4 continenti
• 251 inclusi nell’analisi (125 pdFVIII e 126 rFVIII)
rFVIII vs. pdFVIII (50 ED)
• Inibitori: HR 1.87 (95% CI 1.18-2.97)
• Inibitori alto titolo: HR 1.70 (95% CI 0.96-2.99)
• No differenze tra le varie classi di ricombinanti
Incidenza cumulativa
pdFVIII 26.7% (95% CI 18.3-35.1%)
vs.
rFVIII 44.5% (95% CI 34.7-54.3%)
Peyvandi et al, 2016BAX 801 (OBI-1): FVIII porcino ricombinante • FVIII porcino ricombinante (rpFVIII), privo del dominio B, prodotto in cellule renali di criceto (BHK) e sottoposto a due inattivazioni virali (solvente/detergente e nanofiltrazione) • Rispetto all’Hyate:C (purezza di ~1%), OBI-1 è puro >99% il che consente di ridurre il rischio degli eventi avversi (trombocitopenia e reazioni allergiche) osservati durante trattamento con Hyate:C • • Il FVIII porcino è sufficientemente differente da essere significativamente meno cross-reattivo con gli anticorpi anti FVIII umano • La possibilità di dosare i livelli di FVIII fornisce una misura surrogata obiettiva di efficacia e sicurezza emostatica
BAX 801 (OBI-1): studio di fase 2/3, risposta
a 24 h (emofilia A acquisita)
28
Bleed not controlled
24
Bleed controlled
20
16
12
85.7%
8
94%
4
73%
0
Total OBIZUR OBIZUR
first-line second-line
Kruse-Jarres, R et al. Haemophilia (2015), 21, 162–170Potential benefits of
products with modified PK
(prolonged half-life and reduced clearance)
– Reduced infusion frequency
– Extended protection from bleeding
– Fewer bleeding episodes
– May avoid need for central venous access devices
in children
– Attenuate and/or delay arthropathy ?
– Reduced total factor consumption ?
– Immunogenicity ?Strategies for extended efficacy (half-life)
• Pegylation
rFVIII
rFIX
• Protein fusion
– Fc Ig
– AlbuminExtended half-life FVIII and FIX products
Molecule Structure Availability Brand/Company
name
rFIXFc rFIX Fc fusion - Marketed in Alprolix®/Biogen
USA/Canada/EU Idec
- PUPs trial ongoing
Nonacog beta GlycoPEGylated FIX - Extension study NA/NovoNordisk
pegol (N9-GP)
CSL-654 (rIX-FP) rFIX albumin fusion - Marketed in Idelvion/CSL
USA/Canada//EU Behring
- PUPs trial ongoing
rFVIIIFc rBDD-FVIII Fc fusion - Marketed in Eloctate®/Biogen
USA/Canada/EU Idec
- PUPs trial ongoing Elocta®/ Sobi
BAY 94-9027 PEGylated BDD-FVIII - Extension study NA/Bayer Healthcare
(60 KDa)
N8-GP GlycoPEGylated BDT- - Extension study NA/NovoNordisk
FVIII - PUPs trial ongoing
(40 KDa)
BAX-855 PEGylated FVIII - Extension study Adynovate/Baxter
(20 KDa)
BDD: B-Domain deleted; BDT: B-Domain truncated; NA: not applicableN9-GP, Negrier et al 2011
rFIXFc, Shapiro et al 2012
Emivita FIX incrementata
di 3-5 volte
Possibili regimi di
profilassi con
somministrazione
Albumin-fusion rFIX, Santagostino et al 2012
ogni 7-14 giorniB-LONG: Phase 3 Study of rFIXFc in PTPs
Current regimen
SCREENING
On demand On demand (20–100 IU/kg as required)
Prophylaxis or on 1 - Weekly prophylaxis (50 IU/kg to start, PK driven dosing)
demand 2 - Tailored prophylaxis (100 IU/kg q10d to start, PK driven interval)
20 Peri-operative treatment (Surgical study)
18
Median annualised bleeding rate
15 • 123 patients (> 12 yrs)
• t1/2: ~ 82 hours; IVR: 0.92
10
• Target trough: 1-3% or higher
• In the tailored prophylaxis arm 54% of
patients were treated every 14 days
5 • No inhibitors were detected (55 pts
3.0
with > 50 EDs)
1.4 • No cases of anaphylactic reactions or
0
thromboembolic events were reported
On-demand Once weekly Tailored
(n=27) prophylaxis prophylaxis
(n=63) (n=29) Powell et al NEJM 2013; 369: 2313-23rFIX Albumin Fusion Protein
Prolong9-FP: Phase I and I/II PK study
25 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I/II
25 IU/kg rIX-FP (n=7) – Phase I
t1/2: 92 hours
50 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I
75 IU/kg rIX-FP (n=8) – Phase I
90
80 Day 7
70 Day 10
17.4%
FIX activity (IU/dL)
60
10.2%
50 13.4%
7.6% Day 14
40
7.4%
30 3.9% 6.0%
5.6% 5.5%
20
3.9% 2.5%
10 2.9%
0
0 48 96 144 192 240 288 336
Time (hours)
Santagostino E et al Blood 2012;1 20: 2405-11
Martinowitz U et al Thromb Res 2013; 131 (Suppl 2): S11-14rFVIIIFc, Powell et al 2012
BAY94-9027, Koyle et al 2014
Emivita FVIII incrementata 1.5 – 1.7
volte con somministrazione ogni 3-5 gg
N8-GP, Tiede et al 2012
BAX 855, Konkle et al 2015A-LONG: Phase 3 Study of rFVIIIFc in PTPs
Current regimen
SCREENING
On demand On demand (10–50 IU/kg as required)
Prophylaxis or on Weekly prophylaxis (65 IU/kg)
demand Tailored prophylaxis (25-65 IU/kg every 3-5 days)
33.6 Peri-operative treatment (Surgical study)
20
• 165 patients (> 12 yrs)
Median annualised bleeding rate
15
• t1/2: 19.0 hours; IVR: 2.2
• Target trough: 1-3% or higher
• In the tailored prophylaxis arm the
10 median weekly dose was 78 IU/kg
• 30% of subjects achieved a 5-day
dosing interval
5
3.6 • No inhibitors were detected (110 pts
with > 50 EDs)
1.6
0
• 9 major procedures in 9 pts
On-demand Once weekly Tailored
(n=23) prophylaxis prophylaxis
Mahlangu J et al Blood 2014; 123: 317-25
(n=24) (n=118)ASPIRE: Extension Study with rFVIIIFc in PTPs
A-LONG 150 > 12 yrs in the 61 < 12 yrs in the Kids A-LONG
extension study extension study
165 enrolled 71 enrolled
153 completed 67 completed
211 enrolled in the ASPIRE
42 changed prophylaxis All but 2 maintained twice
regimen weekly prophylaxis
▪ No inhibitor development Nolan B et al Haemophilia 2015;Heterogeneity in elimination
Half-life (h)
half-lives (simoctocog )
23 11
hrs hrs
Largely different trough levels and time below certain factor levels
PERSONALIZED PROPHYLAXISEloctate/Alprolix - Dati di real-life dal Canada
• Dati raccolti nei primi 8 mesi dopo la loro disponibilità
• Sono stati riportati i dati di utilizzo dei 6 mesi precedenti e dei 6
mesi successivi allo switch
• Dati raccolti da 139 soggetti con emofilia A e B in 15 centri
canadesi
• 109 soggetti con emofilia A:
✓ 105 pazienti con emofilia A grave
✓ 4 con emofilia A moderata
• 30 soggetti con emofilia B:
➢ 24 pazienti con emofilia B grave
➢ 6 con emofilia B moderataEloctate/Alprolix – Motivazioni per lo switch
• Miglioramento della qualità di vita 70% Minor
numero di
infusioni
• Miglioramento dell’aderenza alla terapia 16%
Maggior
• Diminuzione numero episodi emorragici 8% protezioneEloctate – Profilo di sicurezza
• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato
attraverso il programma CHESS (Canadian Hemophilia
Safety Surveillance)
• 45 bambini con emofilia A grave hanno ridotto il numero
delle infusioni settimanali da una media di 3 a 2
Alprolix – Profilo di sicurezza
• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato
attraverso il programma CHESS benché il periodo di
osservazione sia stato breve
• 7 bambini con emofilia B grave hanno ridotto il numero
delle infusioni settimanali da 2,5 a 1Introduzione dei prodotti EHL nella
pratica clinica
• Pazienti con meno di 50 EDs: non è consigliato
lo switch, non essendo ben definita la loro
tolleranza immunologica al FVIII/IX
• Pazienti con 50-150 EDs: si consiglia valutare
attentamente la necessità dello switch. Nel caso
si decida per lo switch si consiglia:
Commissione PK• Pazienti con oltre 150 Eds: eseguire un dosaggio
dell’inibitore e una PK di dose singola con il prodotto in uso
(ultima somministrazione) e dopo un breve intervallo (1-2
settimane) e un adeguato wash out, una seconda PK con il
nuovo concentrato (prima somministrazione) secondo lo
schema del Vademecum PK.
• Qualora non fosse possibile rispettare questo schema, si
consiglia di eseguire almeno il dosaggio dell’inibitore e la
seconda PK, prima di iniziare il trattamento con il nuovo
concentrato.
Commissione PKConclusioni • Larga offerta di concentrati «tradizionali» di elevata efficacia e sicurezza nei PTP; dati ancora preliminari per PUPs • Personalizzazione del trattamento, in particolare con EHL; ruolo in PUPs e ITI ancora preliminare • Più elevata protezione, soprattutto in emofilia B • Convenienza/Aderenza migliorate ? • Possibilità di ridurre/attenuare le disabilità a lungo termine (?) • Costi (?)
GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori
66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis
Peak inhibitor titer 12.8%
(95% CI: 4.49–21.15)
High-titer inhibitors
median (range) (8/66)
66.9 (7–822) High-titer
8.4%
Peak inhibitor titer (CI 95% 1.28–15.59)
Low-titer inhibitors (5/66)
median (range)
Low-titer
2.3 (0.8–4.3) 80% (4 of 5)
No. at risk low-titer inhibitors
High-titer 66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3 were transient
inhibitors
Low-titer 66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2
inhibitors
Developed at a median Developed at a median
8 ED (range: 6–25) 11.5 EDs (range: 6–24)Hemophilia treatment
2010 - 2020
Safe plasma-derived and recombinant
concentrates largely available
(in high-income countries)
EHL-Concentrates
Diffusion of prophylaxis
Home Treatment
Minimal joint disease in patients on
early prophylaxis
Benefits and improved quality of life,
even in adults
Life expectancy:
>70 yrs (Italy, NL)You can also read
