Cortical bone loss is an early feature of nonradiographic axial spondyloarthritis
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Cortical bone loss is an early feature of
nonradiographic axial spondyloarthritis
Medizinische Klinik 3 - Rheumatologie und Immunologie
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Anna-Dorothea Neumann
1
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Gutachter: PD Dr. Hans Jürgen Rech
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Tag der mündlichen Prüfung: 03. August 2021
2
INHALTSVERZEICHNIS 1. SUMMARY…………………………………………………………………………... 1 1.1 BACKGROUND 1 1.2 METHODS 1 1.3 RESULTS 2 1.3.1 DEMOGRAPHIC AND DISEASE SPECIFIC CHARACTERISTICS 2 1.3.2 CORTICAL BONE LOSS 3 1.3.3 BONE CHANGES WITH RESPECT TO DISEASE DURATION 3 1.3.4 FACTORS ASSOCIATED WITH BONE CHANGES IN NR-AXSPA 3 1.4 CONCLUSIONS 4 2. ZUSAMMENFASSUNG............................................................................................. 5 2.1 HINTERGRUND UND ZIELE 5 2.2 METHODEN 5 2.3 ERGEBNISSE 7 2.3.1 DEMOGRAPHISCHE UND KRANKHEITSBEZOGENE DATEN 7 2.3.2 KORTIKALER KNOCHENABBAU 7 2.3.3 KNOCHENVERÄNDERUNGEN IN BEZUG AUF DIE KRANKHEITSDAUER 7 2.3.4 EINFLUSSFAKTOREN DES KNOCHENABBAUS BEI AX-SPA PATIENTEN 8 2.4 SCHLUSSFOLGERUNGEN 8 3. EINLEITUNG.............................................................................................................. 10 3.1 DEFINITION SPONDYLOARTHRITIS 10 3.2 EPIDEMIOLOGIE 10 3.3 ÄTIOLOGIE 10 3.4 KLINIK 11 3.5 DIAGNOSTIK 12 3.6 KRANKHEITSAKTIVITÄT 14 3.7 THERAPIE 15 3.8 PROGNOSE 16 4. OSTEOPOROSE......................................................................................................... 17 4.1 GRUNDLAGEN DER OSTEOPOROSE 17 4.2 KLINISCH ETABLIERTE VERFAHREN ZUR OSTEOPOROSEDIAGNOSTIK 17 4.2.1 KONVENTIONELLES RÖNTGEN 17 4.2.2 DUAL-ENERGY X-RAY ABSORPTIOMETRY (DXA) 17 3
4.2.3 QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAPHIE (QCT) 18
4.2.4 OSTEOSONOMETRIE 18
4.2.5 HOCHAUFLÖSENDE COMPUTERTOMOGRAPHIE 18
4.2.6 HOCHAUFLÖSENDE PERIPHERE QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAFIE
(„HIGH-RESOLUTION PERIPHERAL QUANTITATIVE COMPUTED
TOMOGRAPHY“, HR-PQCT) 19
4.2.7 HOCHAUFLÖSENDE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE (HR-MRT) 19
4.3 OSTEOPOROSE- UND FRAKTURRISIKO BEI SPA-PATIENTEN 19
5. PUBLIKATION........................................................................................................... 21
6. LITERATURVERZEICHNIS................................................................................... 32
7. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS............................................................................... 37
4
1. SUMMARY 1.1 BACKGROUND Spondyloarthritis (SpA) represents a heterogeneous group of rheumatic diseases affecting the axial and peripheral skeleton. Besides excessive local bone formation and the development of syndesmophytes, SpA is characterized by systemic bone loss, leading to osteoporosis in early stages (Lories and Schett 2017, Klingberg et al. 2012). There is still controversial data on osteoporosis in SpA. Prevalence rates vary between 3-47%, depending on patient selection criteria and measurement techniques (Kilic 2015). In clinical practice, dual energy x-ray absorptiometry (DXA) is commonly used for the assessment of bone mineral density (BMD). However, the accuracy of BMD measurements is limited in the presence of local hyperossification and syndesmophytes, producing falsely elevated measurements in advanced disease (Lories and Schett 2017). Furthermore, DXA does not provide information about bone microstructure (Leisten 2010), being a key determinant of bone strength (Seeman et al. 2006, Stein et al. 2014). More recent imaging techniques allow a three-dimensional assessment of volumetric bone density (vBMD) and bone structure (Nishiyama and Shane 2014). High-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT) yields precise data of the peripheral skeleton, which have been shown to correlate with BMD results obtained by DXA and with incident fracture risk in the radius, hip, and spine in postmenopausal women (Amstrup et al. 2016, Engelke et al. 2013). Up to now, HR-pQCT data exist for ankylosing spondylitis (AS) patients with long-standing disease. These data reveal a reduction of total and cortical vBMD and cortical thickness (Haroon et al. 2015, Klingberg et al. 2013). In the present study, we investigated a large cohort of patients with nonradiographic axial Spondyloarthritis (nr-axSpA) to outline early bone changes occurring in axial Spondyloarthritis (axSpA) and to search for potential risk factors leading to changes of bone microstructure. 1.2 METHODS A total of 107 patients with nr-axSpA and 50 healthy control subjects, matched by age and sex, were recruited at the Department of Internal Medicine 3 of the University of Erlangen-Nuremberg, Germany. The study was approved by the responsible Ethics Committee and the national radiation safety agency (Bundesamt für Strahlenschutz). Informed consent was obtained from each patient before enrolment. All patients had to fulfil the ASAS classification criteria. Since we were seeking to analyse a population with early bone changes, patients with AS were not included. Demographic and disease-specific characteristics were recorded in all patients, including disease duration, HLA-B27 status, ESR, serum CRP levels, as well as different features of SpA (e.g. 1
psoriasis, uveitis). Disease activity was evaluated by Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Score (ASDAS), while spinal mobility was measured with the Bath Ankylosing Spondylitis
Metrology Index (BASMI). Clinical assessment of present enthesitis was performed with the
Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES). Peripheral arthritis was determined
by 78 tender and 76 swollen joint counts. The Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI) was applied to collect patient-reported outcomes. Furthermore, current and previous
pharmaceutical therapy was recorded, including treatment with nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAR), conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs and biologic agents, as well
as systemic glucocorticoid treatment exceeding 5 mg of prednisolone-equivalent daily for more
than 3 months. Diagnosis of osteoporosis, history of nontraumatic fractures, antiresorptive
treatment, vitamin D and/or calcium supplementation were also assessed.
HR-pQCT imaging was performed at the ultradistal radius of the dominant hand using the
XtremeCT scanner (SCANCO Medical, Brüttisellen, Switzerland). The region of interest (ROI)
was defined with an anteroposterior scout view, starting at 9,5 mm proximal from the reference
line, which was set manually. During the measurement, the forearm was immobilized in a carbon-
fiber mold. The total measurement time was 2,8 minutes to examine the ROI in 110 parallel slices
(82-µm voxel size). The effective dose was < 3 µSv per scan. Grading of motion artefacts was
conducted with SCANCO Medical standard operating procedure scale. Scans graded > 3 were
excluded from our analysis. Standardization of measurements was guaranteed by cross-calibrations
with a standardized control phantom once a day (QRM, Moehrendorf, Germany). Data were
collected and analysed using IBM SPSS Statistics software (IBM, Armonk, NY, USA). A p value
less than 0.05 was considered significant.
The following parameters were measured:
- Volumetric bone density (vBMD) in mg/cm³ of the total radius (total BMD), the cortical
(Ct. BMD) and trabecular compartment (Tb.BMD)
- Bone microstructure including bone volume fraction (BV/TV, %), trabecular number
(mm⁻¹), trabecular thickness (µm), trabecular separation (Tb.Sp, µm), inhomogeneity of
trabecular network (µm), cortical thickness (Ct.Th, µm) and cortical porosity (Ct.Po, %)
- Bone geometry including total, cortical and trabecular bone area (mm²)
1.3 RESULTS
1.3.1 DEMOGRAPHIC AND DISEASE SPECIFIC CHARACTERISTICS
Altogether 101 nr-axSpA patients and 50 healthy controls were analysed in the study. Six patients
had to be excluded due to major motion artefacts. Patients and control subjects were similar in sex
(females, 41.6% vs. 40%), age (median, 45 vs. 44.76) and BMI (median, 26.3 vs. 23.8). 75% of all
patients were found to be HLA-B27 positive with a median disease duration of 6.5 years. Systemic
2
inflammation markers were only slightly increased (CRP at 6.2 mg/L, ESR at 12.7 mm). Disease activity (ASDAS-CRP) was 2,1. Even though almost 60% of patients had TNFi treatment with a median duration of 2.0 years of treatment, only 14.9% of patients were found to be in ASDAS-CRP remission. Mild impairment of spinal mobility was assessed by BASMI. Serum Vitamin D levels were slightly lowered (32.4 ng/ml). Vitamin D supplements were used by 25.7% of patients, while even less patients had calcium supplementation (7.9%). Prior/current antiresorptive treatment and osteoporotic fractures were reported for five and seven patients. 1.3.2 CORTICAL BONE LOSS Our analysis shows that axSpA leads to an early cortical bone loss involving changes in cortical BMD, cortical microstructure and geometry. In contrast to cortical parameters, trabecular parameters were not shown to be significantly different in the patient and control group. Patients with nr-axSpA had lower cortical vBMD in radius (p = 0.007), than did the controls. Accordingly, also total vBMD was significantly lower (p = 0.042). With respect to bone geometry, the cortical area was significantly reduced in the patient group (p = 0.022), while trabecular areas were similar in both groups. Structural analysis showed a lower cortical thickness (p = 0.006), when compared to controls. 1.3.3 BONE CHANGES WITH RESPECT TO DISEASE DURATION Patients with a short disease duration < 2 years (n = 46) already showed significant reduction of cortical thickness (p=0,015) and cortical area compared with control subjects. Thus, cortical bone loss starts early and can be found within the first 2 years. Patients with disease duration > 2 years (n = 55) additionally developed a decrease of cortical and total vBMD. In accordance with this, a previous HR-pQCT study of male patients with established AS showed a reduction of cortical vBMD and an increase of cortical porosity (Klingberg et al. 2013). 1.3.4 FACTORS ASSOCIATED WITH BONE CHANGES IN NR-AXSPA Loss of cortical vBMD has been identified to be associated with male sex in multiple regression models. Interestingly, other standard disease-related features such as age, BMI, remission status, anti-TNF treatment, HLA-B27 status, and peripheral arthritis did not show significant results with respect to cortical bone changes. A decrease of trabecular vBMD, on the other hand, is associated with female sex, disease progression, particularly in patients with severe AS with syndesmophyte formation and with previous/ on-going glucocorticoid treatment (> 5 mg of prednisolone equivalent ≥ 3 months). Our analysis showed that GC treatment leads to a decrease of trabecular vBMD especially of the centrally located trabecular network (p = 0.014), while trabecular bone adjacent to the cortex was 3
not affected (p = 0.209). Moreover, structural analysis revealed lower total bone volume, and higher trabecular separation and inhomogeneity in patients, treated with GC. 1.4 CONCLUSIONS In the present study, we were able to demonstrate that axSpA leads to an early loss of cortical bone. Cortical area and cortical thickness begin to decrease early (< 2 years disease duration), while vBMD decreases as the disease progresses. Trabecular bone does not appear to be directly influenced by axSpA during earlier stages of the disease. Interestingly, patients with IBD show similar characteristics of bone loss. In contrast, patients with psoriatic arthritis are primarily characterized by changes of trabecular bone, whereas rheumatoid arthritis is characterized by a deterioration of both, cortical and trabecular bone (Kocijan et al. 2014, Kocijan et al. 2015). The question why nr-axSpA virtually exclusively affects cortical bone has not yet been answered conclusively. It has been speculated that such cortical changes are linked to an increased cortical bone remodelling. Cortical bone remodelling, in turn, is highly dependent on strain; later concepts even suggest that it might be entirely dependent on microcracks (Carter 1984, Martin 2002). In nr- axSpA patients, altered bone responses to mechanical forces may thus be triggers for increased cortical bone remodelling and bone loss. Uluçkan et al., however, emphasize the importance of cytokines such as interleukin-17 (IL-17) in the process of cortical dysbalance. IL-17 suppresses bone formation and at the same time promotes bone resorption (Uluckan et al. 2016, Kotake et al. 1999), thereby enhancing structural changes. IL-17 inhibitors have been proven to be an effective new therapeutic approach, treating multiple features of SpA, including pain, enthesitis, synovitis, new bone formation as well as bone erosion, which illustrates the relevance of the IL-17 pathway (McGonagle 2019). Cortical thinning and low cross-sectional area in the peripheral skeleton in patients with AS were proven to be strongly associated with the presence of vertebral fractures (Klingberg et al. 2013). Vertebral fracture risk may peak early after diagnosis in AS patients and was shown to result from low BMD and increased rigidity of the spine due to progressive syndesmophyte formation (Hinze and Louie 2016). An early diagnosis and management of osteopenia and osteoporosis in patients with AS is indispensable, considering fracture complications (65% suffer irreversible neurologic damage) and the mortality rate reaching 15% to 30% (Chaudhary et al. 2011). 4
2. ZUSAMMENFASSUNG 2.1 HINTERGRUND UND ZIELE Unter den Spondyloarthritiden (SpA) wird eine heterogene Gruppe entzündlich rheumatischer Erkrankungen zusammengefasst, welche das Achsenskelett und die peripheren Gelenke betreffen. Neben der typischen Knochenneubildung in den Iliosakralgelenken und der Wirbelsäule (Syndesmophyten), ist eine Verminderung der Knochendichte für die SpA charakteristisch, die oft schon in frühen Krankheitsstadien zu einer Osteoporose führt (Lories and Schett 2017, Klingberg et al. 2012). Die Prävalenz der Osteoporose bei Patienten mit Spondylarthritis schwankt zwischen 3 und 47%, wobei diese Schwankungen vor allem auf unterschiedliche Messmethoden sowie Kriterien der Patientenselektion zurückzuführen sind (Kilic 2015). Im klinischen Alltag wird üblicherweise die DXA-Methode (Dual energy x-ray absorptiometry) zur Bestimmung der Knochendichte herangezogen. Die anteroposteriore DXA-Messung der LWS ist jedoch nur in Frühstadien verwertbar, da Syndesmophyten und andere Verknöcherungsprozesse zu falsch hohen Messwerten führen können (Lories and Schett 2017). Auch kann die DXA nicht zwischen kortikalem und trabekulärem Knochen unterscheiden und erlaubt keine Beurteilung der Knochenstruktur (Leisten 2010). In Bezug auf die Knochenfestigkeit spielen jedoch die Dichte und die Struktur des Knochens eine wichtige Rolle (Seeman et al. 2006; Stein et al., 2014). Jüngere Verfahren, wie die quantitative Computertomographie (qCT) und insbesondere die hochauflösende periphere quantitative Computertomografie (HR-pQCT) ermöglichen eine hoch präzise, dreidimensionale Abbildung der Knochenmikrostruktur sowie eine volumetrische Knochendichtemessung (Nishiyama and Shane, 2014). Die mittels HR-pQCT gewonnenen Daten korrelieren mit DXA-Messergebnissen und dem inzidentellen Frakturrisiko in Radius, Hüfte und Wirbelsäule postmenopausaler Frauen (Amstrup et al. 2016, Engelke et al. 2013). Bisher gibt es ausschließlich HR-pQCT Daten für AS-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, welche eine Minderung der totalen und kortikalen volumetrischen Knochendichte abbilden, ebenso wie eine kortikale Ausdünnung [Haroon et al. 2015, Klingberg et al. 2013). Ziel der vorliegenden Studie ist es, frühe Knochenveränderungen in einer großen Kohorte von Patienten mit nicht- röntgenologischer Spondylarthritis zu identifizieren und potenzielle Risikofaktoren zu isolieren, die zu einer Zerstörung der Mikroarchitektur beitragen. 2.2 METHODEN Die Rekrutierung von insgesamt 107 Patienten mit nicht-röntgenologischer Spondylarthritis und 50 Kontrollpersonen erfolgte in der Universitätsklinik Erlangen, Medizinischen Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. Die Studie wurde durch die zuständige Ethikkommission und das Bundesamt für Strahlenschutz 5
genehmigt und in Übereinstimmung mit der Helsinki-Deklaration nach schriftlicher Einwilligung
der PatientInnen durchgeführt. Alle Patienten mussten die ASAS-Klassifikationskriterien für die
„nicht-röntgenologische“ axSpA erfüllen. Patienten mit etablierter AS (röntgenologische axSpA)
wurden nicht in die Studie aufgenommen, da das Ziel der Studie die Identifikation früher
Knochenveränderungen beinhaltet.
Die folgenden demographischen und krankheitsspezifischen Parameter wurden erfasst:
Krankheitsdauer, extraartikuläre Manifestationen, HLA B-27 Status, Blutsenkung und CRP
Serumspiegel. Die Krankheitsaktivität wurde mit dem Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Score gemessen (ASDAS-CRP), die Erfassung der Wirbelsäulenbeweglichkeit erfolgte mit dem
Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI). Der Maastricht Ankylosing Spondylitis
Enthesitis Score (MASES) wurde zur Dokumentation aktiver Enthesitiden eingesetzt. Der
Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ist als zweiter Krankheitsaktivitätsscore verwendet
wurden. Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit dem Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index (BASFI) bestimmt. Weiterhin wurde der Einsatz von nichtsteroidalen
Antirheumatika (NSAR), Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) und Biologika
abgefragt sowie eine derzeitige oder frühere systemische Kortisontherapie (5 mg Prednisolon-
Äquivalent täglich über mehr als 3 Monate). Neben der Diagnose einer Osteoporose wurden
osteoporotische Frakturen, stattgehabte antiresorptive Therapien und die Substitution von Vitamin
D3 und Calcium erhoben.
Die HR-pQCT-Messungen erfolgten jeweils am dominanten Radius mit dem XtremeCT Scanner
(SCANCO Medical, Brüttisellen, Switzerland). Zur Durchführung wurde die zu messende
Extremität fixiert. Der konkrete Messort wurde in einer anteroposterioren Übersichtsaufnahme
(„Scout view“) festgelegt. Nach Positionierung der Referenzlinie wurde 9,5 mm proximal von
dieser gemessen. Die effektive Strahlendosis betrug weniger als 3 µSv. Die Messung dauerte 2,8
Minuten, in welcher 110 CT-Schnittbilder erfasst wurden. Zur Qualitätskontrolle wurden tägliche
Phantommessungen durchgeführt. Bewegungsartefakte wurden mit der Standardsoftware graduiert;
Graduierungen > 3 wurden verworfen. Die Sammlung und Analyse der Daten erfolgte mit SPSS
(IBM, Armonk, NY, USA). Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt. Gemessen
wurden die folgenden Parameter:
- Volumetrische Knochendichte in mg [HA]/cm3 der gesamten Messregion (total BMD),
der Kortikalis (Ct. BMD) und Spongiosa (Tb.BMD)
- Knochenmikrostruktur: trabekulärer Knochenvolumenanteil (BV/TV,%), Anzahl und
Dicke (mm⁻¹,µm) der Trabekel, Abstand der Trabekel (Tb.Sp,µm), Heterogenität des
trabekulären Netzwerks (µm), Dicke der Kortikalis (Ct.Th,µm), kortikale Porosität
(Ct.Po,%)
- Geometrieparameter: kortikale und trabekuläre Fläche sowie gesamte Fläche (mm2)
6
2.3 ERGEBNISSE 2.3.1 DEMOGRAPHISCHE UND KRANKHEITSBEZOGENE DATEN Für diese Arbeit wurden die Daten von 101 Patienten mit nr-axSpA und 50 gesunden Kontrollpersonen analysiert, die jeweils eine HR-pQCT-Messung erhielten. Aufgrund von höhergradigen Bewegungsartefakten wurden 6 Messungen verworfen. Patienten (n=101) und Kontrollkollektiv (n=50) erwiesen sich hinsichtlich des Geschlechterverhältnisses (Frauen 41,6% vs. 40%), der Altersverteilung (Median 45 vs. 44,76) und bezüglich des BMI (Median 26,3 vs. 23,8) als ausreichend vergleichbar. 75% der Patienten waren HLA B27 positiv. Die Krankheitsdauer betrug im Schnitt 6,5 Jahre, die Krankheitsaktivität (ASDAS-CRP) lag mit 2,1 an der Grenze zwischen moderater zu hoher Krankheitsaktivität. Nur 14,9% der Patienten befanden sich in der Remission (ASDAS-CRP 2 Jahren (n=55) entwickeln zusätzlich eine reduzierte kortikale und gesamte vBMD. 2013 konnten Klingberg und Kollegen mit HR-pQCT-Messungen von AS-Patienten und fortgeschrittener Erkrankung (Symptome > 20 Jahre) ebenfalls eine 7
reduzierte kortikale vBMD sowie eine erhöhte kortikale Porosität nachweisen (Klingberg et al. 2013). 2.3.4 EINFLUSSFAKTOREN DES KNOCHENABBAUS IN AX-SPA PATIENTEN In Hinblick auf die kortikale Knochendichte ließ sich das männliche Geschlecht als Risikofaktor identifizieren. So konnte in multivariablen Regressionsmodellen gezeigt werden, dass das männliche Geschlecht mit einem kortikalen Knochenverlust assoziiert ist. Interessanterweise zeigt sich die kortikale Dichte unbeeinflusst von Alter, BMI, Remissionsstatus, TNF-Blocker Therapie, HLA-B27 Status oder peripherer Arthritis. Eine Abnahme der trabekulären Knochendichte ist hingegen mit dem weiblichen Geschlecht, mit Krankheitsprogression, insbesondere bei syndesmophytären Anbauten und mit systemischer Kortisontherapie (> 5mg Prednisolon-Äquivalent über 3 Monate) assoziiert. Unsere Analyse zeigt, dass unter Kortisontherapie insbesondere das zentral lokalisierte trabekuläre Netzwerk einen Dichteverlust aufweist, während die kortexnahen Trabekel nicht betroffen sind. Außerdem findet sich ein verminderter trabekulärer Knochenvolumenanteil (BV/TV,%) sowie ein größerer Abstand der Trabekel (Tb.Sp,µm) und eine höhere Heterogenität des trabekulären Netzwerks. 2.4 SCHLUSSFOLGERUNGEN Unsere Studie belegt, dass sich die axiale Form der Spondylarthritis durch einen frühzeitigen, vor allem kortikalen Knochenverlust auszeichnet. Die kortikale Dicke und kortikale Fläche sind bereits in den ersten 2 Jahren vermindert, während die kortikale vBMD mit zunehmender Krankheitsdauer abnimmt. Der trabekuläre Knochen scheint in den frühen Krankheitsstadien nicht durch die axSpA betroffen zu sein. Interessanterweise finden sich bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ähnliche Knochenveränderungen. Im Gegensatz zur axSpA zeichnet sich die Psoriasisarthritis durch einen vornehmlich trabekulären Knochenverlust und die rheumatoide Arthritis durch eine Verschlechterung von trabekulärer und kortikaler Knochensubstanz aus (Kocijan et al. 2014, Kocijan et al. 2015). Die Genese des kortikalen Knochenschwunds bei SpA Patienten ist nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass es zu einem gesteigerten Knochenumbau der Kortikalis kommt. Der ständige Auf- und Abbau von Knochensubstanz wird maßgeblich durch mechanische Kräfte / Belastung gesteuert, ältere Konzepte gehen sogar davon aus, dass der Knochenumbau vollständig durch Mikrorisse getriggert und gesteuert wird (Carter 1984, Martin 2002). Bei SpA Patienten kann die Regulierung des Umbaus durch mechanische Faktoren gestört sein. Ferner wird ein zytokininduzierter Knochenumbau zu Gunsten des Knochenabbaus thematisiert, wobei das Interleukin-17 eine entscheidende Rolle spielt, indem es den Knochenabbau durch Osteoklastenstimulation fördert und gleichzeitig die Knochenformation durch Hemmung der 8
Osteoblasten unterdrückt (Uluckan et al. 2016, Kotake et al. 1999). Die Relevanz des IL-17 Signalwegs wird durch die neueren IL-17 Inhibitoren belegt, welche sich zunehmend als wirksam erweisen in der Behandlung von verschiedenen Symptomen und Manifestationen der SpA, einschließlich Enthesitis, Synovialitis, Schmerz und Knochenabbau (McGonagle 2019). Eine verringerte kortikale Dicke und Fläche im peripheren Skelett sind streng mit dem Vorliegen vertebraler Frakturen assoziiert (Klingberg et al., 2013). Das Frakturrisiko ist mitunter schon kurz nach Diagnosestellung erhöht und resultiert aus dem Zusammenspiel von verminderter Knochendichte und zunehmender Rigidität der Wirbelsäule im Rahmen von knöchernen Umbauprozessen und Syndesmophyten (Hinze and Louie 2016). Eine frühzeitige Diagnose und Therapie der Osteopenie und Osteoporose in SpA Patienten ist wichtig und unverzichtbar, wenn man die Komplikationsrate (65% behalten neurologische Defizite) und Mortalitätsrate (15-30%) von Wirbelkörperfrakturen berücksichtigt (Chaudhary et al. 2011). 9
3. EINLEITUNG
3.1 DEFINITION SPONDYLOARTHRITIS
Unter den Spondyloarthritiden (SpA) werden entzündlich rheumatische Erkrankungen
zusammengefasst, die sich durch das Fehlen von Rheumafaktoren und Rheumaknoten von den
chronischen Polyarthritiden abgrenzen und welche gewisse klinische, pathophysiologische und
genetische Gemeinsamkeiten aufweisen. Charakterisierend sind mitunter:
- eine Beteiligung des Achsenskeletts mit Entzündungen der Iliosakralgelenke und der
Wirbelsäule
- periphere Arthritiden, meist mit asymmetrischem Befall der unteren Extremität
- entzündliche Veränderungen der Insertionen von Sehnen und Bändern (Enthesitiden)
- gemeinsame extraartikuläre Manifestationen wie bspw. Iridozyklitis, Hautveränderungen
- familiäre Häufung und hohe Assoziation mit HLA-B27 (Köhler & Zeidler 2008).
Die Gruppe der Spondylarthritiden wird gemäß Empfehlung der ASAS-Gruppe (Assessment of
Spondyloarthritis International Society) in die vorwiegend axiale SpA (axSpA) und vorwiegend
periphere SpA unterteilt. Die axiale SpA wird wiederum in die radiographische (r-axSpA) und
nicht radiographische SpA (nr-axSpA) aufgegliedert. Die radiographische Form geht mit
röntgenologischen Veränderungen im Sinne einer Sakroiliitis einher und beinhaltet den Prototypen,
die ankylosierende Spondylitis (AS). Mit der nicht-radiographischen Form werden frühere Formen
erfasst und somit eine frühere Diagnose und Therapie möglich. Zu den vorwiegend peripheren
Formen werden die Psoriasis-Arthritis, die enteropathische SpA (CED), die reaktive Arthritis, das
SAPHO-Syndrom sowie die undifferenzierte SpA gezählt (Mandl 2017).
3.2 EPIDEMIOLOGIE
Für die gesamte Gruppe der SpA wird, abhängig von der untersuchten Population, eine Prävalenz
von 0,4-2% angenommen. Die Prävalenz der AS in Europa schwankt zwischen 0,2 und 1,4%. Es
besteht eine direkte Korrelation zwischen der Prävalenz der Spondylarthritiden und dem Nachweis
des HLA-B27 Gens in der Bevölkerung, wobei sich hier ein deutliches Nord-Süd-Gefälle im
europäischen Raum mit Häufigkeiten von 4-13% in der gesunden Bevölkerung findet (Puchner
2017). Männer erkranken doppelt so häufig (2:1) an einer SpA, das Geschlechterverhältnis bei der
nr-axSpA ist mit 1:1 ist hingegen ausgeglichen (Kiltz & Braun et al. 2019).
3.3 ÄTIOLOGIE
Die genaue Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung sind letztlich unbekannt. Vermutet wird,
dass genetische und externe Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Es besteht eine
10
hohe Assoziation mit dem MCH-Antigen HLA-B27 von ca. 95%, wobei nur 4-7% der Träger an
einer AS erkranken (Puchner 2017). Die Rolle des HLA-B27 Gens wird in verschiedenen Theorien
diskutiert. Einerseits wird die Stimulation einer direkten Entzündungsreaktion durch inkorrekte
Faltung angenommen, andererseits die Auslösung einer Autoimmunreaktion durch Präsentation
bestimmter mikrobieller Peptide in Form von molekularen Mimikry (Mandl 2017).
Als krankheitsfördernde, externe Faktoren werden Infektionen diskutiert, insbesondere
gastrointestinale und urogenitale Infektionen mit Klebsiellen, Shigellen, Yersinien, Chlamydien
oder Salmonellen. Eine Keimisolierung aus dem Darm erkrankter Personen ist bisher nicht
gelungen. Jedoch konnte experimentell aufgezeigt werden, dass sich bei HLA-B27 transgenen
Mäusen in keimfreier Umgebung keine Arthritis ausbildet, wohl aber, wenn die Mäuse wieder im
natürlichen Umfeld gehalten werden (Puchner 2017, Ebner 2012).
3.4 KLINIK
Das klinische Erscheinungsbild ist bunt. Bei gemeinsamen, teilweise überlappenden Symptomen
ist die Zuordnung zu den unterschiedlichen Spondylarthritiden mitunter schwierig. Zudem sind
Übergänge zwischen einzelnen Spondylarthritiden möglich, beispielsweise mit Übergang der
reaktiven Arthritis in die AS.
Leitsymptom der prädominant axialen SpA ist der chronisch entzündliche Rückenschmerz. Gemäß
ASAS-Definition müssen vier von fünf Parametern erfüllt sein (Puchner 2017):
(1) Alter bei Symptombeginn < 40 Jahre
(2) schleichender Beginn
(3) Besserung bei Bewegung
(4) keine Besserung in Ruhe
(5) nächtlicher Schmerz mit Besserung durch Aufstehen
Die typischen Symptome beginnen im Alter von etwa 26 Jahren im Bereich der
Sakroiliakalgelenke in Form von tiefsitzenden Kreuzschmerzen mit wechselseitigen
Gesäßschmerzen. Bei circa 70-80 % der Patienten greift die Entzündung auf die Wirbelsäule über,
wobei der Entzündungsprozess im Achsenskelett klassischerweise von kaudal nach kranial verläuft
(Puchner 2017). Alle drei Wirbelsäulenabschnitte können betroffen sein, am häufigsten die
Brustwirbelsäule (Braun 2014). Eine periphere Gelenkbeteiligung tritt zumeist in Form einer
asymmetrischen Mono- oder Oligoarthritis mit Bevorzugung der unteren Extremität bei 10-50%
der SpA Patienten auf. Diese kann einer späteren Wirbelsäulenbeteiligung vorausgehen und tritt bei
AS-Patienten in ca. 20-30% der Fälle als Erstsymptom auf (Rainer & Rudwaleit 2005).
Multilokuläre Enthesitiden gelten als pathognomonisch. Vorzugsweise sind die
Achillessehneninsertion und der Plantaraponeurosenursprung am Kalkaneus betroffen. Typisch
11
sind weiterhin extraartikuläre Manifestationen im Sinne rezidivierender Iridozyklitiden, Colitiden
oder einer Psoriasis (Manger & Schulze-Koops 2012). Die charakteristischen
Strukturveränderungen bei der AS sind vor allem osteoproliferativ (Syndesmophyten, Ankylose).
Zusätzlich kommt es häufiger zu osteoporotisch bedingten Wirbelkörperfrakturen, sodass es im
Verlauf zu einer deutlichen Reduktion der spinalen Mobilität mit erheblichen
Funktionseinschränkungen und einem messbaren Verlust an Lebensqualität kommen kann (Braun
2014). Eine komplette Verknöcherung der Wirbelsäule ist selten und in weniger als 10% der Fälle
dokumentiert. Der Verlauf der AS ist insgesamt sehr variabel mit oftmals milden Verlaufsformen
und sich abwechselnd aktiven und inaktiven Krankheitsphasen (Puchner 2017).
3.5 DIAGNOSTIK
Die Diagnose der AS wird mit erheblicher Verzögerung zum Teil erst mehrere Jahre nach
Erstmanifestation gestellt. Für die Diagnoseverzögerung sind mehrere Gründe verantwortlich. Zum
einem existieren keine einheitlichen Diagnosekriterien für die Frühformen der axSpA. Die breit
akzeptierten modifizierten New-York-Kriterien fordern neben klinischen Kriterien
(Morgensteifigkeit, Bewegungseinschränkungen der Wirbelsäule und/oder des Thorax) eine
definitive Sakroiliitis im Röntgenbild, welche sich meist erst im späten Krankheitsverlauf zeigt.
Die Klassifikationskriterien eignen sich daher nur für die Diagnose der bereits etablierten AS, nicht
jedoch für eine frühzeitige Diagnose (Vahlensieck und Reiser 2014). Weiterhin ist es eine
Herausforderung SpA Patienten in der großen Gruppe von Patienten mit chronischem
Rückenschmerz zu identifizieren. Mit nur 5% am gesamten Kollektiv ist die Prävalenz unter den
chronischen Rückenschmerzen niedrig (Rudwaleit 2012). Problematisch sind die mangelnde
„Awareness“ und mangelnde Erfahrung in der Primärversorgung von Patienten mit chronisch
entzündlichen Erkrankungen (Vahldiek 2011). Insbesondere das heterogene, unspezifische
Symptombild zu Beginn der Erkrankung erschwert die klinische Frühdiagnose (Ebner 2012). Ein
wichtiger Schritt in Richtung Frühdiagnose ist mit Entwicklung der ASAS-Klassifikationskriterien
(2009) unternommen wurden. Durch die Aufwertung der MRT-Diagnostik als gleichberechtigtes
bildgebendes Verfahren neben dem Röntgen können akut entzündliche Veränderungen schon im
frühen Krankheitsverlauf nachgewiesen werden (Manger & Schulze-Koops 2012). Die
Klassifikation kann zudem über einen rein klinischen Pfad erfolgen:
(a) Nachweis einer Sakroiliitis im MRT / Röntgen + mindestens 1 SpA-Parameter
(b) HLA-B27 + mindestens 2 SpA-Parameter
Voraussetzung ist ein chronischer Rückenschmerz > 3 Monate und Symptombeginn vor dem 45.
Lebensjahr. Die SpA-Merkmale umfassen u.a. klinische und laborchemische Parameter:
entzündlicher Rückenschmerz, Arthritis, Enthesitis (Ferse), Uveitis, Daktylitis, Psoriasis, CED,
gutes Ansprechen auf NSAR, positive Familienanamnese, HLA B-27, erhöhtes CRP. Auch die
12
Nomenklatur sollte den Frühformen Rechnung tragen. Das Konzept der axialen SpA wird seither stadiengerecht in die nicht-röntgenologische axiale SpA (ohne röntgenologische Veränderungen) und die röntgenologische axiale SpA, AS (definitive Zeichen einer Sakroiliitis) unterteilt. Dabei wird ein Krankheitskontinuum postuliert. Röntgenologische Veränderungen werden am ehesten als Zeichen der Progression und des Schweregrades gewertet. Laut einer Untersuchung von 88 Patienten mit einer Frühform der AS waren nach einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren bei 59% der Patienten definitive Zeichen einer röntgenologischen Sakroiliitis nachweisbar (Vahldiek 2011). Eine ganzheitliche Diagnostik umfasst klinische, laborchemische und radiologische Parameter: In der klinischen Untersuchung imponieren u.a. eine eingeschränkte spinale Mobilität und Atemexkursion des Thorax, schmerzhafte Iliosakralgelenke (Mennell-Zeichen) und/ oder druckschmerzhafte, geschwollene Enthesien und Gelenke. Anamnestisch gilt es die typischen klinischen Beschwerden zu eruieren, allen voran der entzündliche Rückenschmerz, aber auch Enthesitiden, periphere Arthritiden und extraartikuläre Manifestationen (Kuipers und Köhler 2015). Es fehlen spezifische Laborparameter für die Spondylarthritiden, sodass sich die laborchemische Diagnostik auf die Bestimmung der Akute-Phase-Parameter (BSG, CRP) und des HLA-B27 beschränkt. CRP und Blutsenkung sind nur bei 50-70% der Patientin mit aktiver AS erhöht. Normwertige Entzündungsparameter schließen eine Diagnose somit nicht aus. Dennoch besteht eine Korrelation mit der klinischen Aktivität, sodass eine Verlaufsbeurteilung möglich ist. Das Histokompatibilitätsantigen HLA-B27 ist in über 90% der Patienten nachweisbar, eignet sich jedoch nicht als Screeninginstrument, da 7-8% der nicht erkrankten Normalbevölkerung ebenfalls Träger sind (Ebner 2012). Zur radiologischen Basisdiagnostik gehört ein konventionelles Röntgenbild in Form einer anterior- posterioren Beckenübersicht mit Darstellung der Hüftgelenke. Der charakteristische pathologische Röntgenbefund ist eine Sakroiliitis, die nach den modifizierten New-York-Kriterien in vier Grade eingeteilt wird. Für eine sichere Diagnose der AS gemäß modifizierter New-York-Kriterien sind zumindest eine bilaterale Sakroiliitis Grad 2 oder eine unilaterale Sakroiliitis Grad 3+4 erforderlich (Ebner 2012). Eine röntgenologische Diagnostik der Wirbelsäule wird in Abhängigkeit der klinischen Symptomatik ergänzt. Typische SpA-Veränderungen der Wirbelsäule sind Syndesmophyten, welche insbesondere am thorakolumbalen Übergang auftreten und als Verknöcherungen des Anulus fibrosus, unter Umständen auch des subligamentären Gewebes in Bandscheibennähe entstehen und sich durch vertikales Wachstum auszeichnen. Eine zunehmende Verschmelzung der Syndesmophyten kann zu einer hochgradigen Ankylosierung und dem Endstadium des “Bambusstabes” führen (Manger & Schulze-Koops 2012). Ebenso können eine 13
Spondylitis anterior (Romanus Läsion, Konturunterbrechung an der vorderen Kante der Wirbelkörper) oder/und eine Spondylodiszitis (Andersson Läsion) nachgewiesen werden (Ebner 2012). Das native Röntgenbild bildet jedoch nur chronische strukturelle Veränderungen ab, welche aus destruierenden und osteoproliferativen Prozessen resultieren. Goldstandard in der frühen Diagnostik bei negativem oder fraglichem Röntgenbefund ist die MRT-Untersuchung mit deutlich höherer Sensitivität und Spezifität. Mit Hilfe der MRT gelingt eine direkte Visualisierung der entzündlichen Aktivität in Form einer Synovialitis und/ oder ein entzündliches Ödem im Bereich der ISG wesentlich früher (Manger & Schulze-Koops 2012). 3.6 KRANKHEITSAKTIVITÄT Eine adäquate Messung der Krankheitsaktivität ist bei chronisch Verläufen mit rezidivierenden Schüben essentiell, um den Therapieerfolg zu monitoren und den Krankheitsverlauf einschätzen zu können (Mandl 2017). Die Krankheitsaktivität kann über die körperliche Untersuchung, laborchemische Entzündungsparameter und durch die Bildgebung beurteilt werden. Außerdem wurden Messinstrumente zur systematischen Erfassung von patientenorientierten und/oder objektiven Parametern etabliert (Böttcher und Pfeil 2018). Eine subjektive Messung der Krankheitsaktivität wird durch den BASDAI vorgenommen, ein Patientenfragebogen mit sechs Fragen zu fünf wesentlichen klinischen Symptomen (Müdigkeit, Rückenschmerz, periphere Arthritis, Enthesitis und Morgensteifigkeit). Die Bewertung erfolgt auf einer numerischen Skala (0- 10). Ein Wert ≥4 beschreibt eine hohe Krankheitsaktivität und ist als Kriterium für die Einleitung einer Anti-TNF-Therapie definiert (Mandl 2017). Eine exakte Darstellung der globalen Krankheitsaktivität soll durch den Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) erfolgen. Dieser integriert subjektive, klinische und laborchemische Parameter mit Evaluierung von Rückenschmerz, Gelenkschwellung, Gelenkscherzen, Dauer der Morgensteifigkeit, CRP/BSG, Patientenglobalurteil. Je nach Aktivität wird zwischen inaktiver Erkrankung (
3.7 THERAPIE Die Therapie der axialen SpA zeichnet sich durch ein multimodales Behandlungskonzept aus, welches nicht-medikamentöse (Bewegungstherapie) und medikamentöse Therapieoptionen vorsieht. Zentrales Therapieziel ist das Erreichen der klinischen Remission mit bestmöglicher Kontrolle bzw. Reduktion der Entzündungsaktivität (Bernateck 2019). Hierdurch soll eine Schmerzreduktion und Reduktion der Steifigkeit, die Verhinderung struktureller Läsionen und der Erhalt körperlicher Funktionsfähigkeit sowie der Arbeits-und Erwerbsfähigkeit erreicht werden (Kiltz & Braun et al. 2019). Eine systematische Erfassung der Therapieziele ist teilweise möglich. So misst der BASFI die körperliche Funktionsfähigkeit. Die Messung der Remission kann durch den ASDAS-CRP/BSG vorgenommen werden, wobei ein ASDAS Schwellenwert von /= 2 Punkte) oder ASDAS (>/= 1,1 Punkte) zeigen und bei denen eine positive Expertenmeinung vorliegt (Kiltz & Braun et al. 2019). Bei mangelnder Wirkung kann eine Umstellung innerhalb der Gruppe der TNF- Inhibitoren erwogen werden oder eine zusätzliche Therapie mit NSAR bei verbleibenden muskuloskelettalen Symptomen erfolgen. Wird eine anhaltende Remission (mindestens sechs Monate) erreicht, kann eine Dosisreduktion oder Intervallverlängerung und ggfs. im Verlauf ein Absetzen des Biologikums in Betracht gezogen werden. Bei der Auswahl der Biologika sollte die Lokalisation der Arthritis und der extra-muskuloskeletalen Manifestationen berücksichtigt werden. So empfiehlt sich bei axialer SpA mit peripherer Arthritis der Einsatz eines TNF-Inhibitors, wenn im Vorfeld ein Behandlungsversuch mit einem Basistherapeutikum (Sulfasalazin) und mindestens eine lokale Steroidinjektion frustran verliefen. Generell sind synthetische DMARDs wie Methotrexat bei axialer Krankheit/ Wirbelsäulensymptomatik nicht wirksam. Eine Wirksamkeit in der Therapie der symptomatischen peripheren Arthritis bei axialen SpA Patienten wird 15
insbesondere Sulfasalazin zugeschrieben. Die systemische Langzeitgabe von Glukokortikoiden ist nicht empfohlen, die kurzfristige Therapie ist nicht durch Evidenz gestützt (Kiltz & Braun et al. 2019). Essentiell ist die frühzeitige Therapie, noch bevor strukturelle Veränderungen (Syndesmophyten) auftreten. In einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass Langzeittherapien mit Etanercept (bis zu 6 Jahre) die radiologische Progression im Bereich der Iliosakralgelenke verlangsamen. Als unabhängige, mit der radiologischen Progression der Sakroiliitis assoziierte Faktoren werden erhöhte CRP-Spiegel und der Nachweis einer Osteitis im MRT aufgezeigt (Rodriguez et al. 2019), was für eine frühzeitige und langfristige Kontrolle der systemischen und lokalen Entzündung spricht. Für IL-17-Inhibitoren sind ebenfalls erste positive Ergebnisse in Bezug auf die strukturelle Progression beschrieben wurden, während der Effekt von NSAR auf die Progression umstritten bleibt (Aouad 2019). Eine operative Versorgung kann in Form von Wirbelsäulen-Aufrichtungs- Operationen erfolgen oder durch Implantation von Totalendoprothesen zur Behandlung einer klinisch symptomatischen Destruktion des Hüftgelenks (Kiltz & Braun et al. 2019). 3.8 PROGNOSE Die Prognose ist insgesamt gut. Über 80% der Patienten mit axSpA sind voll erwerbsfähig (Kumar 2016). Der sehr variable Krankheitsverlauf mit spontanen Remissionen und Exazerbationen ist jedoch schwer zu prognostizieren. Zu den ungünstigen Faktoren zählen ein früher Krankheitsbeginn, frühe Hüftbeteiligung, erhöhtes CRP, schlechtes Ansprechen auf NSAR, männliches Geschlecht und extraspinale Manifestationen (Ebner 2012). Häufige Komorbiditäten sind die sekundäre Osteoporose, gastrointestinale Ulzera und kardiovaskuläre Erkrankungen. Die wesentlich erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (20-40%) ist vor allem auf eine akzelerierte Arteriosklerose zurückzuführen, welche im Rahmen der systemischen Entzündung entsteht. (Kiltz & Braun et al. 2019). Gefürchtete Komplikation der Osteoporose sind Wirbelkörperfrakturen, welche zu bleibenden neurologischen Defiziten führen können und eine Erhöhung der Mortalitätsrate um 15-30% verantworten (Chaudhary et al. 2011). 16
4. OSTEOPOROSE 4.1 GRUNDLAGEN DER OSTEOPOROSE Der Knochen des Menschen wird zu 80% durch die „feste“ Kompakta gebildet, welche sich im äußeren Bereich befindet. Die restlichen 20% werden durch die schwammartig angeordnete Spongiosa im Inneren des Knochen gebildet. Obwohl die Spongiosa den bedeutend kleineren Teil der Knochenmasse ausmacht, trägt sie durch ihre Oberfläche und Struktur erheblich zur Stabilisierung bei. Die Konstruktion und Anordnung der Trabekel garantiert eine auf die jeweilige Belastung des Knochens abgestimmte maximale Knochenfestigkeit (Höhn 2011). Die Osteoporose ist als systemische Skeletterkrankung definiert, die mit einer Abnahme der Knochenmasse und mit strukturell architektonischen Veränderungen einhergeht, deren Zusammenwirken eine Minderung der Knochenstabilität und Belastbarkeit und damit einen Anstieg der Frakturwahrscheinlichkeit und –häufigkeit bedingt. Häufigste Komplikation der Osteoporose sind Frakturen an der Wirbelsäule, am Schenkelhals und distalen Unterarm. Der Verlust an Knochensubstanz wird durch eine Störung des Knochenmetabolismus und der Osteozytenfunktion verursacht (Bohndorf 2006). 4.2 KLINISCH ETABLIERTE VERFAHREN ZUR OSTEOPOROSEDIAGNOSTIK 4.2.1 KONVENTIONELLES RÖNTGEN Die konventionelle Röntgendiagnostik eignet sich nicht zur Früherkennung. Erst bei einem Substanzverlust von 30-40% lässt sich eine Osteoporose mit Hilfe von röntgenologischen Kriterien erkennen (bspw. erhöhte Strahlendurchlässigkeit, Betonung vertikaler Knochenbälkchen). Zuverlässig hingegen ist die (Verlaufs-) Diagnostik der manifesten Osteoporose durch genaue Lokalisierung und Quantifizierung von Wirbelkörpereinbrüchen und –deformierungen (Bartl 2013). 4.2.2 DUAL-ENERGY X-RAY ABSORPTIOMETRY (DXA) Die DXA-Methode ist noch immer der Goldstandard. Hierbei werden zwei Röntgenstrahlen unterschiedlicher Intensität an der LSW und Hüfte (rechts und/oder links) appliziert. Aus dem Anteil der Strahlung, welcher durch den Knochen gelangt, wird die Dichte errechnet. Mittels zweier unterschiedlich energiereicher Strahlen wird die Genauigkeit erhöht, indem der weichteilbedingte Absorptionsanteil bestimmt und eliminiert wird (Bartl 2013). Ermittelt wird der sogenannte T-Wert, der das Verhältnis der ermittelten Knochendichte zur Knochendichte gesunder, junger Frauen angibt. Definitionsgemäß liegt bei einem T-Wert von -2.5 eine Osteoporose vor. Bei T-Werten von -1 bis -2,5 wird von einer Osteopenie gesprochen (Höhn 2011). Von Vorteil sind eine kurze Aufnahmezeit (< 2 Minuten), die geringe Strahlenbelastung von 1-3 µSv und eine hohe Reproduzierbarkeit. Nachteilig wirken sich jedoch Überlagerungseffekte durch z. B. Gefäß- und Weichteilverkalkungen, degenerative Veränderungen oder Frakturen aus (Waldt et al. 2011). So 17
können in fortgeschrittenen Krankheitsstadien aufgrund von knöchernen Anbauten (Syndesmophyten) falsch hohe Werte gemessen werden (Siebert et al. 2016). 4.2.3 QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAPHIE (QCT) Die Quantitative Computertomographie (qCT), welche in der Regel in Form von lateralen Übersichtsaufnahmen im Bereich BWK 12 bis LWK 3 angefertigt wird, ermöglicht im Vergleich zu DXA eine direkte Bestimmung der Knochenmineraldichte in mg/cm3 und die selektive Erfassung der Dichte von trabekulärem und kortikalem Knochen. Die Spongiosa kann allerdings nur flüchtig, nicht in ihrer Mikroarchitektur beurteilt werden. Messfehler entstehen durch individuell unterschiedliche Knochenmarkfettwerte. Die periphere quantitative Computertomographie misst an einem peripheren Messort, z.B. dem distalen Radius (Götte und Dubs 2013). 4.2.4 OSTEOSONOMETRIE Der quantitative Ultraschall (Osteosonometrie) ist eine Alternative ohne Strahlenbelastung, welche nur an distalen Knochen funktioniert und auf der Interpretation eines Breitband-Ultraschallsignals beruht, welches den Knochen durchläuft und dabei an Geschwindigkeit und Energie einbüßt (Höhn 2011). Zur Darstellung der Knochenmikroarchitektur stehen die hochauflösende Computertomographie (HR-CT), die hochauflösende Magnetresonanztomographie (HR-MRT) und die hochauflösende periphere QCT (HR-pQCT) zur Verfügung. Wichtigste Voraussetzung ist eine hohe räumliche Auflösung angesichts der mittleren Trabekeldicke von 50-200 um. Hierfür werden Struktur- und Texturparameter als Äquivalent zur Knochenmorphologie errechnet. Strukturparameter sind quantitative Pixelevaluierungen, welche Trabekeleigenschaften (Anzahl, Dicke, Abstand, Masse) wiedergeben. Texturanalysen hingegen erfassen Muster, Anisotropie bzw. fraktale Eigenschaften der Oberfläche jedes Schnittbilds ohne Informationsverlust (Kentenich 2013). 4.2.5 HOCHAUFLÖSENDE COMPUTERTOMOGRAPHIE Die hochauflösende CT ermöglicht Strukturanalysen an der Wirbelsäule und am proximalen Femur durch eine entsprechend hohe Ortsauflösung. Die höchste Auflösung von bis zu 5 µm wird mit der Micro-Computertomographie (µCT) erreicht, welche daher vielfach als Referenzstandard dient. Die Anwendung der µCT beschränkt sich jedoch auf in vitro Bildgebung von Biopsien, was auf die hohe Strahlenbelastung, die lange Messzeit und eine limitierte Probengröße zurückzuführen ist (Kentenich 2013). 18
4.2.6 HOCHAUFLÖSENDE PERIPHERE QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAFIE (HR-PQCT)
Die HR-pqCT wird am peripheren Skelett (z.B. distaler Radius, distale Tibia) angewendet und
bietet ein hochauflösendes Verfahren mit geringer Strahlenbelastung (Kentenich 2013). Die
Messdauer beträgt ca. 3 Minuten. Neben der kortikalen Dicke kann die kortikale Porosität
bestimmt werden, sowie Strukturparameter der trabekulären Architektur. Aus der gemessenen
„trabecular number“ (Tb.N) und dem Knochenvolumen (BV/TV) werden unter Annahme einer
gleichmäßigen Mineralisierung z.B. der trabekuläre Abstand (Tb.Sp) und die trabekuläre Dicke
(Tb.Th) bestimmt (Kurth und Lange 2018). Die Ergebnisse korrelieren mit DXA-Werten und mit
dem inzidentellen Risiko für Frakturen der Wirbelsäule, Hüfte, des Radius in postmenopausalen
Frauen (Amstrup et al. 2016, Engelke et al. 2013).
4.2.7 HOCHAUFLÖSENDE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE (HR-MRT)
Die HR-MRT lässt sich ebenso wie die HR-pqCT nur am peripheren Skelett einsetzen (Radius,
Tibia, Kalkaneus). Limitierend stellt sich zudem die lange Untersuchungszeit von 10-20 min dar
(Höhn 2011).
4.3. OSTEOPOROSE- UND FRAKTURRISIKO BEI SPA-PATIENTEN
Die Mehrzahl der SpA Patienten weist bereits in frühen Krankheitsstadien eine verringerte
Knochendichte auf. Eine Osteopenie wird in bis zu 88% der Patienten festgestellt. Die Prävalenz
der Osteoporose wird abhängig von der Untersuchungsmethode mit 3-47% angegeben (Kilic
2015). Die Pathogenese ist komplex und bisher nicht vollständig geklärt. Im Sinne einer
multikausalen Genese werden mehrere Faktoren diskutiert:
- hohe Krankheitsaktivität, zytokininduzierter Knochenabbau
- mechanische Faktoren (Wirbelkörperdeformitäten, Steifheit der Wirbelsäule)
- reduzierte körperliche Aktivität
- insuffiziente Mineralisierung infolge subklinischer Darmentzündungen (Kilic 2015).
Der Zusammenhang zwischen entzündlicher Krankheitsaktivität und verringerter Knochendichte
wurde durch diverse Studien bestätigt. So fand sich eine verringerte Knochendichte im Bereich der
LWS von AS-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe mit mechanisch bedingtem, nicht
entzündlichen Rückenschmerz (Akgol et al 2014). Ebenso konnte in Regressionsanalysen belegt
werden, dass ein Knochenmarksödem im MRT und auch erhöhte Entzündungswerte (CRP, BSG)
mit einer verringerten Knochendichte assoziiert sind. Neben indirekter Einflussnahme auf den
Knochenstoffwechsel, ist eine direkte Aktivierung der Osteoklasten durch proinflammatorische
Zytokine beschrieben wurden (Schett et al. 2010). Eine zentrale Rolle in der SpA spielt das pro-
inflammatorische Zytokin TNF-α (Tumornekrosefaktor-α), welches in CT-gesteuerten Biopsien
aus dem ISG von AS Patienten nachgewiesen werden konnte (Pucher 2017). TNF-α aktiviert
19
Osteoklasten über den RANK-RANKL Signalweg und hemmt gleichzeitig Osteoblasten durch Überexpression von DKK1, welcher wiederum den WNT Signalweg inhibiert (Rossini 2016). Die antientzündliche Therapie mit TNF-Inhibitoren und NSAR hat einen nachweislich positiven Effekt auf die Knochendichte. Nach Therapie mit TNF-Blockern konnte ein Anstieg der Knochendichte (DXA) gemessen werden (Allali et al. 2003, Arends et al. 2003, Kang et al. 2013). Der Einsatz von Bisphosphonaten wird zurückhaltend gehandhabt, da der Effekt auf osteoproliferative Prozesse unklar bleibt. Therapeutische Maßnahmen zur Osteoporosetherapie und –prophylaxe sollten weiterhin regelmäßige Bewegung/ Physiotherapie, Vitamin D Substitution und das Vermeiden von Risikofaktoren wie Alkohol, Rauchen beinhalten (Siebert et al. 2016). Gefürchtete Komplikation ist die Wirbelfraktur, deren Inzidenz unter SpA Patienten vierfach erhöht ist im Vergleich zur gesunden Bevölkerung. Das Auftreten von spinalen Frakturen erklärt sich durch die zunehmende Rigidität der Wirbelsäule (reduzierte Mobilität und Elastizität) bei gleichzeitig bestehender Osteoporose. Die überwiegende Anzahl an Frakturen ereignet sich am zervikothorakalen Übergang C5-T1 (75%). Neurologische Komplikationen sind häufig. In einer von Backhaus et al durchgeführten retrospektiven Studie traten bei 51% der Patienten partielle oder komplette Lähmungen auf. Auslöser sind oft nur Bagatelltraumata, sodass es häufig zu Diagnoseverzögerungen kommt. Da das Röntgenbild im Zweifel keine eindeutige Diagnose erlaubt, sollte bei Unklarheiten immer eine weitere Abklärung mittels CT oder MRT erfolgen (Zhu et al. 2019). Trotz positiver Effekte auf die Knochendichte, konnte bisher kein Effekt der TNF- Inhibitoren auf die Frakturrate gemessen werden (Ashany et al 2019). Typisch für die AS ist ein Nebeneinander von „Knochenschwund“ und Knochenneuformation mit der Maximalvariante der kompletten Ankylose, wobei eine komplette Verknöcherung selten auftritt (Puchner 2017). Die Pathogenese dieser gegensätzlichen Prozesse ist bisher nicht vollständig geklärt. Erklärungsversuche in Form von Hypothesen gehen von zwei möglichen Szenarien aus: Zum einem wird ein Reparaturprozess angenommen. Dieser setzt nach der Entzündung und zytokininduzierten Knochendestruktion ein. Es beginnt also ein reaktiver Knochenbildungsprozess, welcher zu ungehemmter und überschüssiger Knochenneubildung führt. Die zweite Hypothese postuliert, dass neben der zytokininduzierten Aktivierung einer Entzündungsreaktion im gleichen Zuge bindegewebige Vorläuferzellen aktiviert werden, welche wiederum die Knochenneubildung verantworten (Van Duivenvoorde et al. 2013). Eine weitere Überlegung geht von unterschiedlichen Interleukinen aus, die wiederum andere Prozesse in Gang setzen. So wird zum einem IL-17 durch T-Zellen produziert, welches den Knochenabbau über Aktivierung der Osteoklasten und Supprimierung der Osteoblasten stimuliert. Zeitlich wird durch IL-22 die Osteoproliferation gefördert (Zhu et al. 2019). Eine genaues Verständnis hat wichtige therapeutische Konsequenzen. 20
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