Orale COVID-19 Therapie - Traum - Stand 09.06.2022 Mag. Dr. Mario Karolyi - Traum Stand 09.06.2022
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Orale COVID-19 Therapie - Traum
Stand 09.06.2022
Mag. Dr. Mario Karolyi
4. Med. Abteilung mit Infektions- und Tropenmedizin, Klinik Favoriten
Hygieneteam, Klinik Landstraße
Interessenskonflikte • Vortragshonorare erhalten von: – Menarini, MSD, Pfizer • Advisory board: MSD
Sanders et al , JAMA 2020
COVRIIN - COVID-19: Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapieempfehlungen nach Erkrankungsphase, Stand 22.3.2022
COVRIIN - An+virale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infek+on, Stand 03.05.22
Risikofaktoren für schweren Verlauf
• Alter ≥ 55 • Sichelzellkrankheit
• BMI > 30 • Aktive Tumorerkrankung
• Raucher • Neurologische
• Immunsuppression durch Entwicklungsstörung
Erkrankungen oder Medikation • Krankheitsbedingte
• Chronische Lungenerkrankungen Geräteabhängigkeit (z.B. CPAP bei
(z.B. COPD, Asthma, ILD) Schlafapnoe)
• Hypertension oder • Trisomie 21
kardiovaskuläre Erkrankungen • Chronische Lebererkrankung
• Diabetes mellitus • Chronische Neuropsychiatrische
• Chronische Nierenerkrankung Erkrankung
MOLNUPIRAVIR
RdRp = RNA-dependent RNA-polymerase Singh et al, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 2021
Singh et al, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 2021
Molnupiravir (MK-4482) (Lagevrio®)
• PD:
– Cy#din/Uridine Analogon
– Einbau in virales Genom führt zu letaler Mutagenese
– EC50 idem bei alpha, beta, gamma, delta und omicron Subtypen
• PK:
– Prodrug -> wird zu EIDD-1931 (N-hydroxycy#dine=NHC)
– t/2NHC=3,3h
– orale Bioverfügbarkeit ist nahrungsunabhängig CAVE:
Schwangerschaft/Stillen = KI
• Dosierung: 200mg po 4-0-4 für 5d
Frauen für 5d Kontrazeption
• NW: Männer für 3 Monate Kontrazeption
– Großteils auf Placeboniveau
– Durchfall, Übelkeit, Schwindel (je ca 1%)
– Exanthem, Ur#karia, Angioödem (update Fachinfo März 2022)
• Ongoning trial: MOVe-AHEAD -> post exposiPhase-II-Studie | Molnupiravir-Effizienzstudie
• Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie
• Nicht hospitalisierte adulte Patienten mit
Krankheitssymptomen und bestätigter SARS-CoV-2-
Infektion innerhalb 4 Tagen nach Studien-Einschluss
• Molnupiravir 2-mal täglich für 5 Tage (oral, 200mg, 400mg oder 800mg)
• Positive Virenkultur bei Baseline in 78 von 202 Patienten
• Tag 5, 9.6 Tage nach Symptombeginn in 24% der Placebogruppe positive
Kultur
• Kein Virus konnte am Tag 5 im Molnupiravir-Arm kultiviert werden
Painter et al., 2021; Phase 2a, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Molnupiravir to
Eliminate Infectious SARS-CoV-2 RNA Detection in Persons with COVID-19, CROI, Abstract # 777MOVe-OUT – Phase 3
• RCT, double blind, N=1433
• Molnupiravir 800mg 1-0-1 po for 5 days vs. placebo in outpatients
• Inclustion criteria:
– non-hospitalized adult patients with mild-to-moderate COVID-19
– with ≥1 risk factor: >60 years, active cancer, CKD, COPD, BMI ≥30, diabetes,
immunocompromised/solid organ transplant recipient, serious heart conditions (eg heart
failure, coronary artery disease)
– ≤5days symptom onset
• Exclusion criteria:
– Anticipated hospitalization within next 48 hours
– GFRJayk Bernal et al, NEJM 2021
Hospitaliza*on or death at day 29
Molnupiravir 6.8% (48/709)
Placebo 9.7% (68/699)
NNT=33
Deaths
Molnupiravir vs Placebo
1 vs. 9 patients
Jayk Bernal et al, NEJM 2021Phase III study - India
Kumarasamy et al, abstract 101 - CROI 2022Kumarasamy et al, abstract 101 - CROI 2022
Primary endpoint
NNT=36
26/610
9/608
Kumarasamy et al, abstract 101 - CROI 2022Clinical improvement
Faster median time to clinical improvement 6d vs 10d
Kumarasamy et al, abstract 101 - CROI 2022PCR negativity
Kumarasamy et al, abstract 101 - CROI 2022Weitere Phase III Studie aus Indien
• „Efficacy and safety of molnupiravir for the treatment of non-hospitalized
adults with mild COVID-19: a randomized, open-label, parallel-group phase 3
trial“
• N=1220, open-label, RCT, 16 centers in India
• Molnupiravir + SOC vs. SOC in non-hosp`alized pa`ents
– with mild COVID-19 (fever, cough, sore throat, headache, ...)
– Only 7% had risk factors
• Exclusion criteria: Resp. Rate ≥24, SpO2≤93%, liver cirrhosis, neutropeniaNo primary
endpoint observed!
PREPRINT - Thippabhotla et al, https://ssrn.com/abstract=4042673NNT=4.3
NNT=3
NNT=10
PREPRINT - Thippabhotla et al, hEps://ssrn.com/abstract=4042673NNT=1.5
NNT=2.3
NNT=10
PREPRINT - Thippabhotla et al, https://ssrn.com/abstract=4042673NIRMATRELVIR/RITONAVIR
https://www.science.org/content/article/ pfizer-antiviral-slashes-covid-19-hospitalizations
Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) • PD: SARS-CoV-2-3CL Proteaseinhibitor • PK: Nirmatrelvir CYP3A4 Substrat, wenn in Kombi mit Ritonavir - > renale EliminaBon mit t/2=6h • Dosierung: – Nirmatrelvir 150mg + Ritonavir 100mg (2+1)-0-(2+1) für 5d – GFR 30-60: (1+1)-0-(1+1) für 5d • NW: – Dysgeusie (6%), Diarrhöe (3%) – CAVE: Interak;onen mit Ritonavir – hGps://www.covid19-druginteracNons.org • CAVE: GFR
hUps://www.covid19-druginterac
https://www.covid19-druginteractions.org
EPIC-HR
• double blind RCT, N=2246
• Nirmatrelvir/Ritonavir vs. placebo for 5 days
– in symptoma-c non-hospitalized high-risk COVID-19
pa.ents
– High risk for disease progression
– ≤5days symptom onset
– unvaccinated
• Primary endpoint: COVID-19 related hospitalizaFon or
death trough day 28
Hammond et al, NEJM 202281% BMI>25 39% smoking 33% hypertension Hammond et al, NEJM 2022
Hospitaliza*on or death at day 28 Placebo 6.3% (66/1046) Nirmatrelvir/ritonavir 0.8% (8/1032) NNT=19 Deaths Nirma/rito vs Placebo 0 vs. 12 pa*ents Hammond et al, NEJM 2022
Hammond et al, NEJM 2022
Schnellere Senkung der Viruslast Hammond et al, NEJM 2022
Nirmatrelvir/Ritonavir
andere RCTs – press relases
• EPIC-SR – standard risk paNirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) Molnupiravir (MK-4482) (Lagevrio®)
Dynamik Proteaseinhibitor, hemmt Replikation Cytidin/Uridine Analogon, führt zu
letaler Muatgenese
Dosierung 150mg + 100mg (2+1)-0-(2+1) po, 200mg 4-0-4 po für 5d
für 5d
Kinetik CYP3A4 Substrat; wenn mit Ritonovir - Prodrug, wird zu EIDD-1931 (N-
> renale El., t/2=6h hydroxycytidine=NHC), t/2NHC=3,3h
Studien EPIC-HR, N=2246 MOVe-OUT, N=1433
Population High risk outpatients, 81% BMI>25 High risk outpatients, Age 44yrs (14%
39% smoking, 33% hypertension >60yrs), 77% obese, 14% diabetes
Endpoint: 0.8% (8/1039) vs. 6.3% (66/1046) 6.8% (48/709) vs Placebo 9.7% (68/699)
Hosp. or NNT=19 NNT=33
28day No deaths vs. 12 deaths 1 vs. 9 deaths
mortalityMolnupiravir
Preprint – Oashi et al, bioRxiv 2022Nirmatrelvir/Ritonavir
Outpatients
Israel
Omicron
Preprint – Arbel et al, research square 2022NNT
83
14
131
Preprint – Arbel et al, research square 2022Preprint – Arbel et al, research square 2022
Preprint – Arbel et al, research square 2022
Omicron BA.2 – outpaNents
Preprint – Yip et al, 2022, h\ps://ssrn.com/abstract=4112160Preprint – Yip et al, 2022, https://ssrn.com/abstract=4112160
HospitalizaUon – whole cohort
Non-users: 1.6%
Molnupiravir: 7.5%
Nirmatrelvir/RTV: 3.5%
Hospitalization – PS-matched
Non-users: 4.5%
Molnupiravir: 5.2%
Nirmatrelvir/RTV: 3.6%
Nirmatrelvir/RTV
NNT = 111
Preprint – Yip et al, 2022
h\ps://ssrn.com/abstract=4112160Hong Kong
Omicron BA.2
Inpatients with no
need for oxygen
Within 3d of
diagnosis
Preprint – Wong et al, medRxiv 2022Preprint – Wong et al, medRxiv 2022
8.9% vs. 15.9%
NNT=14
Weniger Progression zu MV – NNT = 100
Schnellere Viruselimination
Preprint – Wong et al, medRxiv 20223.8% vs. 11.9%
NNT=12.5
Schnellere Viruselimination
Ca 1d kürzere LOS
Preprint – Wong et al, medRxiv 2022Preprint – Wong et al, medRxiv 2022
Zusammenfassung
Molnupiravir Nirmatrelvir/Ritonavir
• Outpatients - Verhinderung • Outpatients - Verhinderung
Hospitalisierung Hospitalisierung
– NNT=33 (MOVE-OUT trial) – NNT=19 (EPIC-HR trial)
– NNT=36 (Indische Studie) – NNT=58 (EPIC-SR trial, nicht signifikant)
– Kein Effekt lt Studie (preprint) aus Hong – NNT=83 ≥65 yrs (preprint Israel, Omicron)
Kong Omicron BA.2 – Wahrscheinlichkeit • NNT=14 (no prior immunity)
für Bias sehr hoch – NNT=111 (preprint, Omicron BA.2)
• Outpatients – Preprint Indien
– Clinical improvment – NNT 3-10 • Inpatients - Preprint aus Hong Kong
– Schnellere Viruselimination – NNT 2-10 Omicron BA.2
• Inpatients - Preprint aus Hong Kong – Reduktion Mortalität – NNT=12.5
Omicron BA.2 – Schnellere Viruselimination
– Reduktion Mortalität – NNT=14 – Ca 1d kürzer LOS
– Weniger Progression zu MV – NNT=100
– Schnellere ViruseliminationZum Vergleich – Neuraminidaseinhibitoren
bei Influenza
• Ambulante Patienten
– Reduktion der Krankheitsdauer um 1 Tag über die Gesamtpopulation
– Reduktion der Krankheitsdauer um 2-3 Tage bei Älteren mit Komorbiditäten
und ausgeprägter Symptomatik
– Reduktion der Hospitalisierungen (NNT=100)
– Reduktion der Rate von lower-respiratory tract infections (NNT=26)
– Reduktion Antibiotikaverbrauch (NNT=25)
– Reduktion der Ansteckung von Personen im Haushalt (NNT=17)
• Hospitalisierte Patienten
– Reduktion der Krankenhausmortalität unabhängig vom Zeitpunkt der Gabe
– Bei Start 48h
• Nebenwirkungen: Übelkeit (NNH=27), Erbrechen (NNH=21)
Muthuri et al, Lancet Res Med 2014; Dobson et al, Lancet 2015; Doll et al, JAC 2017;
ECDC 2017; Uyeki et al, IDSA Guideline 2019; Butler et al, Lancet 2020TOGETHER trial – Ivermec3n outpa3ents
Reis et al, NEJM 2022avir
u p ir
o ln IO®
M VR
E
LAG
Nirmatrelvir/Ritonavir
PAXLOVID®? ? Danke für die Aufmerksamkeit!
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