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Numero Speciale 1 – Settembre 2019
Impact Factor 2.441
Oncology
Clinical Translational
Official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies
Management della fragilità ossea associata a terapia ormonale
SPECIALE
nel carcinoma mammario e prostatico
Fascicolo I
123
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Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS1-NS6
Valutazione e gestione della Cancer Treatment Induced Bone Loss
nelle pazienti con tumore mammario trattate con terapia endocrina
adiuvante
Anna Diana, Francesca Carlino, Michele Orditura
UOC di Oncologia Medica, Dipartimento di Medicina di Precisione, Scuola di Medicina e Chirurgia,
Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli
Introduzione inibitori dell’aromatasi (IA) possono essere utilizzati
Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente upfront (per tutti e 5 gli anni di terapia ormonale adiu-
nel sesso femminile in tutte le fasce di età, con un picco vante) o seguendo una strategia sequenziale (tamoxifene
tra i 44 e 69 anni. Nonostante l’elevata incidenza, l’anti- per 2-3 anni seguito da IA per i successivi 3-2 anni). L’a-
cipazione della diagnosi associata a trattamenti sempre romatasi (CYP19) appartiene alla famiglia degli enzimi
più efficaci ne ha ridotto notevolmente la mortalità negli del citocromo P450 ed è responsabile della conversione
ultimi anni [1]. A fronte dell’aumento della sopravviven- degli androgeni in estrogeni. L’inibizione dell’aromatasi
za diventa fondamentale monitorare gli effetti collatera- determina una rapida e quasi completa soppressione dei
li a lungo termine causati dalle terapie oncologiche. La livelli circolanti di estrogeni (fino a 3 pmol/l) entro tre
Cancer Treatment Induced Bone Loss (CTIBL) è ricono- settimane, inducendo una accelerazione della perdita di
sciuta oggi come una delle sequele più importanti delle massa ossea e un importante aumento del rischio frat-
terapie per il tumore della mammella. L’amenorrea in- turativo. La perdita di massa ossea associata ad inibitori
dotta dalla chemioterapia e dall’uso degli analoghi del dell’aromatasi avviene con una velocità nettamente supe-
Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), e le terapie riore rispetto a quella che si verifica nella naturale post-
ormonali (tamoxifene e inibitori dell’aromatasi) sono re- menopausa, con una percentuale di perdita annua che
sponsabili di una importante perdita di massa minerale oscilla tra l’1,7% e il 5,8%. Questo determina un aumento
ossea. La fragilità ossea è una condizione spesso silente del rischio di frattura del 45% rispetto alle donne trattate
e asintomatica che nella maggior parte dei casi viene ri- con tamoxifene [3,4].
conosciuta solo quando insorgono fratture scheletriche,
responsabili di ospedalizzazione, invalidità permanente Inibitori dell’aromatasi e perdita ossea
o addirittura mortalità per la paziente [2]. La maggior parte dei dati sulla CTIBL indotta da IA
sono stati estrapolati da studi randomizzati di terapia
CTIBL nel tumore della mammella ormonale adiuvante nei quali la perdita di massa ossea
Oltre due terzi dei tumori della mammella esprimono i era riportata come evento avverso, e da sottoanalisi de-
recettori per estrogeni e progesterone e la terapia endo- gli stessi finalizzate ad individuare i cambiamenti della
crina (o terapia ormonale) rappresenta il gold standard BMD e i biomarcatori di turnover osseo (Tab. 1). Nel-
per le pazienti operate di carcinoma mammario, in quan- lo studio ATAC si è registrato un aumentato rischio di
to in grado di migliorarne la sopravvivenza. La terapia frattura nelle pazienti trattate con anastrozolo rispetto al
endocrina adiuvante si avvale di due categorie di farma- tamoxifene (11 vs 7,7%) [5]. Inoltre, una sottoanalisi dello
ci: i modulatori dei recettori degli estrogeni (tamoxifene) studio ATAC ha valutato su 308 pazienti l’effetto della
e gli inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo ed terapia ormonale sulla BMD ed ha dimostrato un’asso-
exemestane). Il tamoxifene esercita un’azione estrogeni- ciazione tra assunzione di anastrozolo e perdita della
ca nelle donne in post-menopausa aumentando la densità BMD, mentre tamoxifene ne determina un aumento sia
minerale ossea (BMD) e riducendo il turnover osseo e a livello femorale che lombare [6]. Analogamente, nello
il rischio fratturativo, mentre l’uso in pre-menopausa si studio BIG 1-98 è emerso che letrozolo è associato a un
associa a una importante riduzione della BMD [3]. Gli aumentato rischio di fratture rispetto a tamoxifene (9,3
1232 Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS1-NS6
Tabella 1 Incidenza di fratture in studi clinici con inibitori dell’aromatasi
Studio clinico Braccio Sperimentale Braccio Controllo Incidenza di fratture (globale)
ATAC ANA TAM 11 vs 7,7%
BIG 1-98 LETRO TAM 9,3 vs 6,5%
MA.17 LETRO PLC 3,6 vs 2,9%
IES EXE TAM 7 vs 5%
ANA: anastrozolo; TAM: tamoxifene; LETRO: letrozolo; PLC: placebo; EXE: exemestane.
vs 6,5%) [7]. Lo studio MA.17 ha dimostrato che, se da nelle donne con tumore della mammella trattate con IA o
un lato l’aggiunta di letrozolo dopo 5 anni di tamoxife- in menopausa iatrogena precoce [13-15]. La raccolta ac-
ne comporta un significativo miglioramento in termini curata dell’anamnesi volta ad identificare tutti i possibili
di sopravvivenza libera da malattia (DFS), dall’altro de- fattori di rischio per la fragilità ossea, quali fumo, alcol,
termina un’aumentata incidenza di fragilità ossea (5,8 vs attività fisica e abitudini alimentari, è di fondamentale
4,5%), sebbene l’incidenza di fratture risulti sovrapponi- importanza. È raccomandata, inoltre, l’esecuzione di una
bile (3,6 vs 2,9%) [8]. Per quanto riguarda exemestane, mineralometria ossea computerizzata (MOC) al basale e
inibitore non steroideo delle aromatasi, lo studio IES ha poi periodicamente, anche se il solo dato della MOC non
evidenziato una riduzione della BMD e una maggiore in- è sufficiente ad identificare il rischio di frattura. Come
cidenza di fratture nel gruppo di pazienti randomizzate a infatti viene riportato dalle Linee Guida AIOM [15] la
ricevere exemestane dopo 2-3 anni di tamoxifene rispetto soglia di rischio fratturativo (e quindi la soglia di inter-
alle pazienti che continuavano il trattamento con tamo- vento) non può essere stimata con la BMD utilizzando
xifene per 5 anni complessivi (7 vs 5%) [9]. In una sot- il T-score come usualmente viene fatto nell’osteoporosi
toanalisi dello studio IES è stata registrata una riduzione post-menopausale; di fatto la BMD nella CTIBL è spes-
della BMD del 2,7% a livello lombare e dell’1,4% a livel- so nella norma o modicamente ridotta anche in presen-
lo femorale dopo sei mesi di trattamento con exemestane, za di fratture vertebrali morfometriche [12]. Di questo è
mentre nessuna alterazione è stata riportata nel braccio stato tenuto conto nella revisione della nota 79 nel 2015
trattato con tamoxifene. Da studi di confronto diretto tra che regola la rimborsabilità dei farmaci antifratturativi
IA (MA.27: anastrozolo vs exemestane, FACE: letrozolo dove ancora, analogamente all’osteoporosi cortisonica,
vs anastrozolo) non sono emerse differenze significative non viene definita alcuna soglia di BMD per la terapia.
in termini né di efficacia né di eventi avversi [10,11]. An- In pratica si considera che la terapia ormonale adiuvante
che per quanto riguarda l’effetto sulla BMD non si sono comporti già di per sé un rischio di frattura sufficiente
evidenziate differenze statisticamente significative tra a giustificare la terapia antifratturativa [15]. Il trabecu-
i diversi IA. Lo studio SPINAL pubblicato sulla rivista lar bone score (TBS), un nuovo metodo per misurare la
Bone nel 2017 ha indagato la prevalenza di fratture verte- microarchitettura ossea mediante DEXA, ha dimostrato
brali in pazienti che non avevano ancora iniziato la tera- di essere un indicatore indipendente dell’aumento del ri-
pia con IA e in pazienti in terapia con IA [12]. In questo schio di fratture [16]. Infine, i marcatori di turnover os-
studio italiano, 263 donne sono state sottoposte a DEXA seo (fosfatasi alcalina sierica e il telopeptide c-terminale
per esaminare la densità minerale ossea e, con la stessa del collagene I) non vengono utilizzati nella valutazione
metodica, a scansione della densità ossea (DEXA) con del rischio fratturativo a causa dell’ampia variabilità intra
morfometria vertebrale. La prevalenza di fratture verte- e interindividuale.
brali era del 31,2% nelle pazienti in terapia con IA ri-
spetto al 18,9% del gruppo non trattato. Si noti che nelle Trattamento della CTIBL
donne trattate con gli inibitori dell’aromatasi la prevalen- L’astensione dal fumo, la limitazione del consumo di
za delle fratture è risultata pressoché sovrapponibile tra alcol e un’attività fisica costante sono tutte misure pre-
quelle con valori di BMD osteoporotici (< –2,5) e quelle ventive capaci di preservare la densità minerale ossea.
con valori di BMD nella norma (> –0,1). Inoltre una dieta equilibrata completa di proteine, calcio
e vitamina D contribuisce a mantenere lo stato di salute
Valutazione del rischio fratturativo dell’osso. Quando calcio e vitamina D introdotti con la
Le principali linee guida (ASCO, ESMO e AIOM) racco- dieta sono insufficienti a soddisfare il fabbisogno, essi
mandano una attenta valutazione del rischio fratturativo vanno integrati con un supplemento di calcio pari a 500-
123Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS1-NS6 3
Tabella 2 Studi clinici con l’impiego di bisfosfonati per la prevenzione della CTIBL
Studio clinico Braccio sperimentale Braccio di controllo Variazione BMD
ARIBON ANA+IBR ANA+PLC +2,98 vs –3,22%
SABRE ANA+RSD ANA+PLC +2,2 vs –1,8%
IBIS II ANA+RSD ANA+PLC +1,1 vs –2,6%
Z-FAST LETRO+UPFRONT ZLD LETRO+ DELAYED ZLD +6,18/6,22 vs –2,42%
ZO-FAST LETRO+UPFRONT ZLD LETRO+ DELAYED ZLD +4,3 vs –5,4%
E-ZO-FAST LETRO+UPFRONT ZLD LETRO+ DELAYED ZLD +2,72 vs –2,71%
ANA: anastrozolo; TAM: tamoxifene; LETRO: letrozolo; PLC: placebo; IBR: ibandronato, RSD: risedronato, ZLD: zoledronato.
1000 mg/die e di vitamina D pari a 1000-2000 (fino a un 3 anni, le pazienti che avevano ricevuto zoledronato con-
massimo di 4000) UI/die [14,15]. Tuttavia, nelle pazienti servavano valori di BMD stabili, e al raggiungimento
sottoposte a terapia ormonale adiuvante, la supplemen- dei 60 mesi di trattamento l’aggiunta di acido zoledro-
tazione con calcio e vitamina D da sola non è in grado nico determinava un miglioramento della BMD del 4%
di prevenire o curare la CTIBL, ma la loro associazione a livello lombare e del 3,9% a livello femorale rispetto ai
con farmaci antiriassorbitivi è fondamentale per l’effet- valori basali. Di contro, in entrambi i bracci di sola tera-
to antifratturativo e per evitare l’ipocalcemia. Gli agenti pia endocrina e, più spiccatamente, nelle pazienti trattate
antiriassorbitivi utilizzati in pratica clinica sono i bisfo- con anastrozolo+goserelin, si registrava un’importante
sfonati e denosumab [15]. I bisfosfonati rappresentano caduta della BMD. Inoltre, gli studi Z-FAST, ZO-FAST
attualmente uno dei capisaldi della terapia farmacolo- ed E-ZO-FAST hanno posto a confronto l’uso dell’acido
gica dell’osteoporosi post-menopausale (PMO). Tutti i zoledronico (4 mg e.v. ogni 6 mesi) upfront o delayed (al
bisfosfonati approvati per la PMO hanno dimostrato di primo riscontro di frattura o riduzione della BMD) in pa-
essere in grado di ridurre il rischio di fratture vertebrali zienti in post-menopausa, evidenziando un significativo
e di aumentare la densità minerale ossea, mentre solo al- miglioramento della BMD nel braccio di terapia upfront
cuni sono efficaci anche nel ridurre il rischio di fratture rispetto a quello delayed [22-24]. Tuttavia è da segnalare
non vertebrali e dell’anca. Vanno assunti per via orale che in questi studi il miglioramento della BMD non si è
con somministrazioni giornaliere, settimanali o men- tradotto in una riduzione del rischio di frattura (Tab. 2);
sili (alendronato, risedronato e ibandronato) o per via inoltre i dosaggi di acido zoledronico impiegati negli stu-
endovenosa ogni tre mesi (ibandronato) o annualmente di clinici citati non sono quelli indicati in scheda tecnica
(zoledronato) e il loro effetto antiriassorbitivo, mediato per il trattamento dell’osteoporosi.
dall’inibizione dell’attività degli osteoclasti, persiste an- Denosumab è un anticorpo monoclonale che agisce
che per qualche tempo dopo la sospensione. contro RANKL, uno dei composti che costituiscono la
I primi studi sull’utilizzo dei bisfosfonati nelle don- superfamiglia del fattore di necrosi tumorale, essenziali
ne affette da tumore della mammella in terapia ormo- per il riassorbimento osseo. Il farmaco si lega fortemen-
nale adiuvante sono stati condotti con clodronato. Nelle te ed in modo specifico al RANKL, bloccando l’intera-
donne trattate con tamoxifene o toramifene, l’aggiunta di zione tra RANKL e RANK sugli osteoclasti, e inibendo
clodronato per 2-3 anni determinava un miglioramento così la differenziazione, l’attivazione e la sopravvivenza
della BMD, sia lombare che femorale, rispetto alle don- di queste cellule responsabili del riassorbimento osseo.
ne che non lo ricevevano [17]. Un analogo effetto pro- Denosumab è l’unico antiriassorbitivo che ha direttamen-
tettivo è stato successivamente dimostrato con ibandro- te dimostrato un’efficacia nella riduzione del rischio di
nato (studio ARIBON) e con risedronato (studi SABRE fratture vertebrali, non vertebrali e di femore [15]. In un
e IBIS II) [18-20]. L’acido zoledronico è il bisfosfonato primo studio di fase III, che ha randomizzato 252 donne
maggiormente studiato nei vari trials di ormonoterapia con tumore della mammella a ricevere IA con o senza
adiuvante in pre- e post-menopausa. Nell’ambito dello denosumab (60 mg s.c. ogni sei mesi) per due anni, è stato
studio ABCSG-12, 404 pazienti affette da carcinoma osservato un netto vantaggio in termini di miglioramen-
mammario in pre-menopausa sono state randomizzate a to della BMD nel braccio di trattamento con denosumab
ricevere tamoxifene+goserelin o anastrozolo+goserelin rispetto al gruppo di controllo [25]. Questo vantaggio è
con o senza acido zoledronico (8 mg ogni 6 mesi, suc- stato confermato da uno studio di fase II pubblicato su
cessivamente emendato a 4 mg ogni 6 mesi) [21]. Dopo Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [26].
1234 Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS1-NS6
Successivamente, lo studio di fase III ABCSG-18 ha as- bo (80,6% vs 77,5%) [30]. Da ricordare comunque che tutti
segnato 3425 donne in post-menopausa con tumore della i trattamenti sopracitati non hanno nella label l’indicazio-
mammella ormono-positivo in stadio precoce a ricevere ne di miglioramento della DFS in adiuvante [31].
IA + denosumab (60 mg s.c. ogni 6 mesi) o IA + placebo
s.c. ogni 6 mesi, per tutta la durata della terapia ormonale Durata del trattamento
adiuvante [27]. I risultati hanno evidenziato che denosu- La durata ottimale del trattamento con bisfosfonati e
mab è in grado di raddoppiare il tempo alla prima frattura denosumab non è definita, tuttavia le principali linee
clinica e di ridurre del 50% il rischio di fratture cliniche guida nazionali ed internazionali raccomandano, se
rispetto al braccio di controllo. Al termine della terapia possibile, l’uso di questi farmaci per tutta la durata del
con IA è consigliabile rivalutare la paziente e prendere in trattamento ormonale adiuvante. I dati a supporto di tale
considerazione un trattamento di mantenimento. raccomandazione derivano tutti dagli studi registrativi
Diversi studi clinici hanno esplorato l’impatto sulla degli inibitori dell’aromatasi, dove il numero di fratture
sopravvivenza dell’aggiunta di acido zoledronico e di sembra ridursi per effetto dei farmaci antiriassorbitivi
denosumab alla terapia ormonale adiuvante. I ricercatori e la massa ossea appare recuperata per inibizione del
dell’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group turnover osseo [30].
(EBCTCG) hanno condotto una metanalisi, basandosi
su dati individuali di 18.766 donne arruolate in 26 studi Safety
randomizzati e confrontando l’uso dei bisfosfonati ver- I farmaci antiriassorbitivi sono in genere ben tollerati al
so placebo o nessun trattamento nella terapia adiuvante dosaggio usato per la prevenzione della CTIBL. Per i bi-
del tumore della mammella [28]. I risultati di un’anali- sfosfonati orali, gli effetti collaterali più frequenti sono
si per sottogruppi in base allo stato menopausale han- a carico del tratto gastrointestinale superiore e possono
no evidenziato che nelle donne in post-menopausa l’uso manifestarsi soprattutto con epigastralgia. L’assunzione
adiuvante dei bisfosfonati ha ridotto sia il rischio di re- del farmaco in maniera corretta (con tanta acqua, rima-
cidiva ossea (–28%) sia quello di morte cancro-specifica nendo con il busto eretto) limita fortemente questo effetto
(–18%). Nelle donne in pre-menopausa, invece, il tratta- collaterale. Per quanto riguarda i bisfosfonati endovena,
mento con bisfosfonati non ha avuto un effetto miglio- circa il 10% della popolazione presenta nelle 24-36 ore
rativo su nessuno degli outcomes esaminati. Lo studio dopo la prima infusione sintomi simil-influenzali (feb-
HOBOE-2 ha randomizzato 1065 pazienti con diagno- bre, dolori muscolari e ossei) che vanno trattati con far-
si di carcinoma mammario ormono-positivo in stadio maci sintomatici, ma che non pregiudicano il prosegui-
inziale in pre-menopausa a ricevere, in associazione a mento della cura [32,33]. La presenza di compromissione
triptorelina, ormonoterapia adiuvante con tamoxifene 20 renale severa rappresenta, invece, una controindicazione
mg/die oppure letrozolo 2,5 mg/die o la combinazione assoluta al trattamento con i bisfosfonati. In casi rari e
di acido zoledronico (4 mg e.v. ogni 6 mesi) più letro- con l’utilizzo prolungato, i bisfosfonati possono associar-
zolo 2,5 mg/die per 5 anni [29]. La DFS è risultata si- si alla comparsa di osteonecrosi della mandibola (1,3%
gnificativamente superiore nel braccio trattato con acido dei casi) e di fratture atipiche del femore. Per quanto ri-
zoledronico più letrozolo rispetto a quello trattato con guarda denosumab, il tasso di incidenza di osteonecrosi
tamoxifene, con un vantaggio assoluto dell’8% a 5 anni. della mandibola (ONJ) (0,04%) e di fratture atipiche di
Il vantaggio in termine di DFS con la combinazione di femore è decisamente basso quando il farmaco è usato
acido zoledronico e letrozolo rispetto a tamoxifene è ai dosaggi e con la schedula previsti per il trattamento
stato riscontrato in tutti i sottogruppi, eccetto nel pic- dell’osteoporosi [34] e, in tutti gli studi dedicati alla CTI-
colo subset di pazienti con tumori HER2 positivi, nel BL, denosumab non è stato associato ad alcun episodio
quale tamoxifene ha riportato una maggiore efficacia. di ONJ [25-27,30]. Un’attenta valutazione odontoiatrica e
Tuttavia, non è stata evidenziata una differenza statisti- una bonifica orale prima di intraprendere il trattamento
camente significativa di DFS fra il gruppo trattato con con bisfosfonati o denosumab potrebbe essere pianifica-
la combinazione acido zoledronico + letrozolo e quello ta, valutando la singola paziente, per prevenire l’insor-
trattato con il solo letrozolo. genza dell’osteonecrosi. Infine, va sicuramente racco-
Per quanto riguarda denosumab, nello studio mandata alla paziente un’accurata igiene orale e la comu-
ABCSG-18, descritto in precedenza, ad un follow up di 8 nicazione al medico curante, nel corso del trattamento, di
anni è stato osservato un vantaggio in termini di DFS nel eventuali procedure odontoiatriche invasive, come estra-
braccio trattato con denosumab, con una differenza assolu- zioni e impianti, per valutare l’eventuale sospensione del
ta di circa 3 punti percentuali rispetto al braccio con place- trattamento con antiriassorbitivi.
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Conclusioni 11. Smith I, Yardley D, Burris H et al (2017) Comparative efficacy
and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmeno-
Circa il 70% dei tumori mammari esprime i recettori or- pausal patients with hormone receptor-positive, node-positive
monali, e gli IA rappresentano uno dei capisaldi terapeu- early breast cancer: final results of the randomized phase III
tici, assicurando un vantaggio rilevante in sopravvivenza Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J
libera da recidiva. Il loro impiego influenza negativa- Clin Oncol 35:1041-1048.
12. Pedersini R, Monteverdi S, Mazziotti G et al (2017) Morphomet-
mente la salute dell’osso, aumentando il rischio di frat-
ric vertebral fractures in breast cancer patients treated with adju-
ture da fragilità. Queste complicazioni possono essere vant aromatase inhibitor therapy: a cross-sectional study. Bone
ridotte dal cambiamento dello stile di vita e dall’uso di 97:147-152.
farmaci antiriassorbitivi, quali i bisfosfonati e denosu- 13. Hadji P, Aapro MS, Body JJ et al (2017) Management of Aro-
matase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmeno-
mab. I bisfosfonati sono in grado di prevenire la perdita
pausal women with hormone sensitive breast cancer: joint posi-
di BMD nelle donne con tumore della mammella sotto- tion statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO IMS, and
poste ad ormonoterapia adiuvante, seppur senza evidenza SIOG. J Bone Oncol 7:1-12.
di una riduzione dell’incidenza di fratture. Denosumab 14. Coleman R, Body JJ, Aapro M et al; ESMO Guidelines Work-
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è raccomandato per la prevenzione della CTIBL grazie
Practice Guidelines. Ann Oncol 25[Suppl. 3]:124-137.
alla comprovata capacità di ridurre l’incidenza delle frat- 15. Linee Guida AIOM 2018. Trattamento delle metastasi ossee.
ture, e rappresenta il trattamento di scelta per le pazienti 16. Hans D, Goertzen AL, Krieg MA, Leslie WD (2011) Bone mi-
ad alto rischio di frattura in corso di blocco ormonale croarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures
independent of bone density: the Manitoba study. J Bone Miner
adiuvante. È opportuno, pertanto, sensibilizzare i clinici
Res 26:2762-2769.
sul problema sempre più diffuso della CTIBL, e miglio- 17. Powles T, Paterson S, Kanis JA et al (2002) Randomized, place-
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123Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS7-NS12
Denosumab e salute dell’osso: dai dati scientifici alla pratica clinica
Daniele Santini
Oncologia Medica, Università Campus Bio-Medico, Roma
Introduzione RANK sulla superficie dei pre-osteoclasti, stimolando-
Una delle cause più importanti di perdita ossea, con ele- ne la differenziazione in osteoclasti maturi. Denosumab
vato rischio fratturativo associato, è rappresentata dalla blocca l’interazione RANK/RANKL e inibisce così la
terapia ormonale adiuvante, che è raccomandata per il funzione degli osteoclasti e, di conseguenza, il riassorbi-
trattamento dei tumori ormonosensibili della mammella mento osseo [3,5,6].
e della prostata. Il trattamento della fragilità ossea asso- L’anticorpo monoclonale presenta una farmacocine-
ciata a terapia antiormonale è quindi fondamentale per tica non lineare e dose-dipendente [6]. Dopo una singola
permettere la prevenzione delle fratture da fragilità e dose sottocutanea di denosumab 60 mg, i livelli sierici
delle loro complicanze, le quali sono in grado di causare massimi si raggiungono in 10 giorni (range 2-28) e l’emi-
un aumento del tasso di mortalità [1]. La NOTA 79 del vita è di circa 26 giorni (range 6-52) [6]. La farmacocine-
30.03.2017 definisce denosumab e i bisfosfonati come le tica di denosumab non ha mostrato variazioni durante 4
terapie di prima scelta rimborsate a questo fine nei pa- anni di esposizione al farmaco, e dosi ripetute di 60 mg
zienti in blocco ormonale adiuvante – sia donne in me- una volta ogni 6 mesi non hanno evidenziato alcun feno-
nopausa con carcinoma mammario trattate con inibitori meno di accumulo. L’eliminazione di denosumab avvie-
dell’aromatasi, sia uomini di età > 50 anni a elevato ri- ne attraverso la clearance delle immunoglobuline, come
schio di fratture, affetti da tumore della prostata e trattati succede anche per gli altri anticorpi monoclonali, quindi
con terapia di deprivazione androgenica [2]. il farmaco non viene eliminato né attraverso il fegato né
attraverso l’emuntorio renale [6].
Denosumab
Meccanismo d’azione e farmacocinetica Effetti sul riassorbimento osseo
Il rimodellamento osseo è un processo continuo, in cui il La perdita ossea e l’alterazione della qualità dell’osso
tessuto vecchio viene rimosso dagli osteoclasti e sostitui indotte dalla terapia ormonale adiuvante in pazienti con
to da quello nuovo formato dagli osteoblasti. I principali carcinoma della mammella o della prostata insorgono
regolatori di queste attività sono il ligando del recettore precocemente rispetto all’inizio dalla terapia e sono indi-
attivatore del fattore nucleare κB (RANKL), il suo re- pendenti dalla massa ossea di partenza [7].
cettore (RANK) e l’osteoprotegerina (OPG), un recettore Per quanto riguarda gli effetti dei farmaci antirias-
di richiamo espresso sulla superficie degli osteoblasti in sorbitivi, gli studi dei bisfosfonati hanno indirettamente
grado di bloccare RANKL e prevenire l’attivazione del dimostrato livelli variabili di efficacia anti-fratturativa in
pathway che induce il riassorbimento osseo [3]. Denosu- diversi setting di pazienti. Denosumab, potente inibitore
mab è un anticorpo monoclonale completamente umano del riassorbimento osseo, ha invece direttamente dimo-
progettato per imitare l’azione di inibizione di OPG su strato di essere in grado di ridurre il rischio di fratture in
RANKL. In questo modo la molecola inibisce la matura- donne in post-menopausa in terapia con inibitori dell’aro-
zione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteocla- matasi e in uomini sottoposti a terapia androgeno-deple-
sti, riducendo il riassorbimento osseo, sia a livello corti- tiva [1,8,9]. Per ciò che concerne il carcinoma prostatico,
cale che trabecolare [4]. Come si nota nella Figura 1, gli uno studio registrativo randomizzato, in doppio cieco,
osteoblasti producono RANKL che lega il suo recettore multicentrico, della durata di 36 mesi, su efficacia e si-
1238 Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS7-NS12
A Osteoclastogenesi B Osteoclastogenesi
Pre-osteoclasto Osteoblasto Osteoblasto
RANKL RANKL
RANK RANK
Osteoclasto
maturo OPG Denosumab
Riassorbimento osseo Inibizione del riassorbimento osseo
Figura 1 RANK, RANKL e denosumab nel rimodellamento osseo. Mod. da [3]. OPG: osteoprotegerina, RANK: recettore attivatore del fattore
nucleare-κB, RANKL: ligando del recettore attivatore del fattore nucleare κB.
curezza di denosumab s.c. alla dose di 60 mg ogni 6 mesi Nell’altro studio, il trial non registrativo ABCSG-18,
per 3 anni su 1468 pazienti non metastatici trattati con tra le 3425 donne arruolate, in postmenopausa con carci-
terapia antiandrogenica ha evidenziato che il trattamento noma mammario non metastatico positivo ai recettori or-
con l’anticorpo è associato a un incremento della BMD monali, e in trattamento con inibitori dell’aromatasi, quelle
in tutte le sedi (in particolare del 7,9% dopo 36 mesi a in terapia con denosumab 60 mg s.c. somministrato ogni
livello del rachide lombare [4,8] e a una riduzione dell’in- 6 mesi hanno fatto registrare un tempo doppio alla prima
cidenza di nuove fratture vertebrali (1,5% vs 3,9% del frattura rispetto al placebo (HR 0,5; pClin Transl Oncol (2019) NS1:NS7-NS12 9
Placebo Denosumab
p=0,004 p=0,004 p=0,006
Nuove fratture vertebrali (%) 6
4 3,9
3,3
1,9
2
1,5
1,0
0,3
0
12 24 36
Mese
Pazienti (n) 13 2 22 7 26 10
Figura 2 Incidenza cumulativa di nuove fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi in pazienti con carcinoma prostatico trattati con denosumab o
con placebo. Mod. da [8]
30 Fratture (n)/pazienti (n) Hazard ratio vs. placebo Valore di p
Placebo 176/1709 0,50 (0,39–0,65)10 Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS7-NS12
100
89,2%
90
80,6%
87,3%
80
Sopravvivenza libera da malattia (%)
77,5%
70
60
50
40
30
20
10 Placebo
Denosumab
HR 0,82 (0,69–0,98); valore di p secondo Cox=0,0260; valore di p log-rank=0,0254
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Pazienti a rischio
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
(pazienti
censorizzati)
Placebo 1709 (0) 1627 (46) 1562 (78) 1484 (109) 1331 (213) 1015 (495) 743 (736) 485 (971) 265 (1172) 113 (1316) 14 (1408)
Denosumab 1711 (0) 1622 (61) 1549 (98) 1495 (116) 1341 (229) 1039 (504) 748 (767) 520 (977) 288 (1191) 129 (1345) 19 (1452)
Figura 4 Curve di Kaplan Meier della sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti arruolate nello studio ABCSG-18. Mod. da [1]
6 mesi si associ ad una bassa incidenza di osteonecrosi diagnosi di carcinoma mammario ma con menopausa in-
della mandibola (ONJ). Negli studi clinici sull’osteoporosi dotta da chemioterapia o dall’utilizzo di GnRH-agonisti,
e in soggetti con tumore della mammella o della prostata uomini in blocco androgenico per carcinoma della pro-
sottoposti a terapia ormonale ablativa e trattati con deno- stata, donne che passano da terapia con tamoxifene a te-
sumab, sono stati segnalati solo 16 casi di ONJ in 23.148 rapia con IA, donne in terapia con IA [7]. Gli studi clini-
pazienti [4]. Nel setting PMO, l’incidenza di ONJ è stata ci hanno evidenziato che il trattamento con denosumab
dello 0,04% a 3 anni, dello 0,06% a 5 anni, e dello 0,44% 60 mg ogni 6 mesi è in grado di prevenire le fratture da
dopo 10 anni di trattamento [4]. Negli studi dedicati alla fragilità nella donna in post-menopausa con tumore della
CTIBL tale incidenza risulta ancor più bassa: 1 solo caso mammella in terapia con IA, e di prevenire la perdita di
nello studio sulla prostata su 2573 pazienti trattati con BMD nella donna con carcinoma mammario in pre- e
denosumab cioè un’incidenza dello 0,00038% [1,8,9,13]. post-menopausa in terapia ormonale adiuvante (incluse
Inoltre, l’eliminazione di denosumab attraverso la clearan- le pazienti che passano agli IA da precedente terapia con
ce delle immunoglobuline non incide sulla funzione rena- TAM) [2,9,10,14].
le, evitando la necessità di monitoraggio o aggiustamenti L’uso di denosumab è infatti raccomandato per il
di dose per i pazienti con insufficienza renale. trattamento della fragilità ossea in donne con carcinoma
mammario in terapia con IA o in uomini con carcinoma
Chi beneficia del trattamento con denosumab prostatico in blocco androgenico, in quanto risulta in gra-
I soggetti maggiormente a rischio di fratture da fragilità do di prevenire la perdita di BMD e di ridurre l’incidenza
sono, in ordine decrescente: donne in pre-menopausa alla di fratture vertebrali [2,4,7].
123Clin Transl Oncol (2019) NS1:NS7-NS12 11
Un interessante dato emerso dagli studi è che il tratta- di controllo [23]. Sempre in questa popolazione, un trial
mento con denosumab consente di ottenere benefici anche clinico ha dimostrato come la positiva influenza esercita-
quando è assunto in pazienti con T-score normale [10]. ta dall’esercizio sullo stato fisico e mentale migliori an-
che la qualità di vita [20]. Infine, una recente metanalisi
Quando e come somministrare denosumab di 6 studi clinici su pazienti oncologici ha evidenziato
Le linee guida raccomandano che, nei pazienti in trat- come, in 3 di questi studi, l’attività fisica induca effetti
tamento ormonale adiuvante, i farmaci antiriassorbitivi positivi sulla BMD del rachide lombare [24]. Pertanto,
vengano assunti per tutta la durata della terapia ormona- oltre alle terapie antiriassorbitive, anche un regolare eser-
le stessa, fin dal suo inizio, considerando che il rischio cizio fisico riveste un ruolo importante nel preservare la
di fratture è particolarmente elevato nel primo anno di salute dell’osso.
esposizione alla terapia ormonale [7,14]. Da notare che
uno studio nel setting della PMO ha evidenziato come Conclusioni
l’interruzione di denosumab dopo trattamento a lungo ter- Uno dei motivi più importanti di perdita ossea, con
mine sia associata ad una diminuzione della BMD della conseguente aumento del rischio fratturativo associato,
colonna lombare pari al 6,6% e di quella dell’anca pari è legato alla terapia ormonale adiuvante, raccomanda-
al 5,3% entro i primi 12 mesi dall’interruzione del tratta- ta per il trattamento dei tumori della mammella e della
mento [15]. È quindi consigliabile, al termine della terapia prostata. La prevenzione del deterioramento della salute
ormonale e alla sospensione di denosumab, rivalutare il dell’osso associata a terapia ormonale è quindi strategica
rischio fratturativo del paziente e considerare l’eventuale per permettere la prevenzione delle fratture e delle loro
proseguimento di terapia con agenti antiriassorbitivi. complicanze [1-3]. Denosumab e i bisfosfonati rappresen-
È noto che, in stati di carenza di vitamina D, solo tano le terapie di prima scelta rimborsate a questo fine
il 10-15% del calcio assunto con la dieta viene assorbi- nei pazienti in blocco ormonale adiuvante, sia in donne
to [16]. L’efficacia della supplementazione vitaminica affette da carcinoma della mammella, sia in uomini af-
è ampiamente confermata. Una recente metanalisi ha fetti da carcinoma prostatico. Denosumab ha dimostrato
evidenziato però che la vitamina D e/o il calcio da soli di essere in grado di ridurre il rischio di fratture in donne
non sono in grado di prevenire il rischio di fratture in in post-menopausa in terapia con inibitori dell’aromatasi
donne trattate per carcinoma mammario [14]. In corso di e in uomini sottoposti a terapia androgeno-depletiva, con
terapia con inibitori del riassorbimento osseo, e quindi un profilo di sicurezza sovrapponibile al braccio placebo
anche con denosumab, è raccomandata la supplemen- [1,8,9,12].
tazione con vitamina D e calcio per tutta la durata del
trattamento [7,14,17-19]. Essa va iniziata prima dell’ini- Bibliografia
zio della terapia con antiriassorbitivi, e mediamente la 1. Gnant M, Pfeiler G, Steger GG et al (2019) Adjuvant denosumab
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denosumab ha evidenziato come in nessuno dei soggetti 2. Nota 79. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 30-3-
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123Clinical & Translational Oncology
Management della fragilità ossea associata a terapia ormonale
nel carcinoma mammario e prostatico
Fascicolo I
Sommario
Cod. ITA-P-162-0919-077966 – Depositato presso AIFA in data 15/10/2019
Valutazione e gestione della Cancer Treatment Induced Bone Loss nelle pazienti 1
con tumore mammario trattate con terapia endocrina adiuvante
Anna Diana, Francesca Carlino, Michele Orditura
Divisione di Oncologia Medica, Dipartimento di Medicina di Precisione, Scuola di Medicina e Chirurgia,
Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli
Denosumab e salute dell’osso: dai dati scientifici alla pratica clinica 7
Daniele Santini
Oncologia Medica, Università Campus Bio-Medico, Roma
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