Eradicazione dell'Epatite C nei pazienti in dialisi - Mario Angelico Liver Unit, Policlinico Tor Vergata - DEP Lazio
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Workshop Registro Regionale Dialisi e Trapianto Lazio (RRDTL)
29 novembre 2018
Eradicazione dell’Epatite C nei pazienti
in dialisi
Mario Angelico
Liver Unit, Policlinico Tor Vergata130-170 MILLION PEOPLE LIVING WITH HCV INFECTION
WORLDWIDE
Figure 1, Hajarizadeh, et al Nat Rev Gastroentrol Hepatol 2013;10:553-62 – copyright permission needed for dissemination
WHO Guidelines for the Screening, Care, and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection April 2014
Gower E, et al. J Hepatol 2014;61 (Suppl 1):S45-57
2Clinical Manifestations of HCV Beyond the Liver
Neuropsychiatric Hypothyroidism
manifestations Papillary thyroid cancer
Ocular manifestations Pulmonary fibrosis
Hematologic disorders/ Cardiovascular/
malignancies metabolic diseases
Mixed cryoglobulinemia Renal
impairment
Skin
manifestations Musculoskeletal
and connective
Peripheral neuropathy tissue disorders
Insulin resistance and
Diabetes Mellitus
AMDI - Questo materiale è riservato e ad esclusivo uso educativo dei dipendenti Abbvie S.r.l.
Non può essere fornito agli operatori sanitari e/o utilizzato come materiale promozionale. 3HCV Infection in CKD patients
3182 subjects who had newly identified HCV infection and no traditional CKD risk factors and
data of randomly selected 12.728 matched HCV-uninfected control subjects
From Taiwan National Health Insurance Research Database (1998 to 2004). Chen et al. BMC Nephrology 2013, 14:187
AMDI - Questo materiale è riservato e ad esclusivo uso educativo dei dipendenti Abbvie S.r.l.
Non può essere fornito agli operatori sanitari e/o utilizzato come materiale promozionale. 4HCV Infection is Associated with Risk of Reduced eGFR Rates
Author, year (country) Patients, N Adjusted RR (95% CI)
Association
between HCV Tsui J, et al. 2007 (Taiwan) 474,369 2.80 (2.43–3.23)
seropositivity and Moe S, et al. 2008 (US) 7,038 1.02 (0.90–1.15)
risk of eGFRDiagnosis and management of kidney diseases associated
with HCV infection
“It is suggested that HCV-infected patients be tested at least annually for
proteinuria, hematuria, and eGFR to detect possible HCV-associated
kidney disease”
KDIGO, 2008
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int Suppl 2008; 109:S1-99.
AMDI - Questo materiale è riservato e ad esclusivo uso educativo dei dipendenti Abbvie S.r.l.
Non può essere fornito agli operatori sanitari e/o utilizzato come materiale promozionale. 78
Antiviral treatment of HCV infection is associated with
improved renal and cardiovascular outcomes in diabetic
patients
Hsu Y-C et al, Hepatology 2014; 59:1293-1302
A population based study in Taiwan in diabetic patients enrolling:
• 1411 HCV positive patients treated with Peg-IFN and ribavirin
• 1411 HCV positive untreated controls
• 5644 HCV negative patients
Outcome measures
• Incidence of End-Stage Kidney Disease
• Incidence of ischemic stroke
• Incidence of acute coronary syndrome
9Antiviral treatment for hepatitis C virus infection reduces the
incidence of end-stage renal disease in diabetic patients
Hepatology
Volume 59, Issue 4, pages 1293-1302, 18 FEB 2014 DOI: 10.1002/hep.26892
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26892/full#hep26892-fig-0002The size of the problem in
end-stage CKDThe HCV replication complex A polyprotein of approx 3100 aminoacids
I Nuovi Criteri AIFA (aprile 2017)
Descrizione
Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o
Criterio 1 locoregionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali
Criterio 2 di immunosoppressione.
Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno
Criterio 3 d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
Criterio 4 Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).
In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELDI Nuovi Criteri AIFA (aprile 2017)
Descrizione
Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o
Criterio 1 locoregionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali
Criterio 2 di immunosoppressione.
Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno
Criterio 3 d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
Criterio 4 Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).
In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELDImpact of different DAAs and Renal Impairment on DAA
Pharmacokinetics
Mild Moderate
Change in Severe
renal renal
exposure renal
impairment impairment
compared to impairment
(eGFR = 60– (eGFR = 30–
healthy subjects (eGFR =OBV/PTV/r + DSV are Safety and Efficacy For Treating HCV GT1 and 4 Infection in
Patients with Severe Renal Impairment or End-Stage Renal Disease: A Multicenter
Experience - Real-Life Data from Spain (Gomez et al, EASL 2016)
An observational, multicenter, retrospective study of 33 patients
in Madrid with HCV GT 1 or 4 and CKD Stage 4 or Stage 5*
Baseline characteristics N = 33 12–24 weeks OBV/PTV/r ± DSV ± RBV
Mean age, years (SD) 57 (39−78) 100 100
100
Male, n (%) 23 (69)
Degree of fibrosis, n (%) 80
SVR12, ITT (%)
F0−F1 12 (36) No cases of treatment
60
F2 4 (12) failure or relapse observed
F3 4 (12) 40
F4 (CP A) 13 (39) 33 31
20
HCV viral load, log median 6.21 33 31
(min, max) (2.29–7.44) 0
EOT SVR12
Genotype, n (%)
1a 6 (18) 14 patients received RBV; RBV was interrupted in 2 patients;
1b 23 (70) 3 patients required RBV dose reductions;
4 3 (9) EPO increased in 6 patients
1b and 4 1 (3)
CKD stage, n (%) 5 patient (15%) experienced SAEs†
CKD 4 7 (11) (not considered to be treatment-related)
CKD 5 26 (79) No patients discontinued treatment due to AEs
•
Treatment experienced, n (%) 8 (25)
* Stage 4 = eGFR 15–30 mL/min/1.73 m2; Stage 5 = eGFR < 15 mL/min/1.73 m2 or requiring dialysis; † 1 pneumonia, 2 heart failure, 1 atrial fibrillation, 1 gout.
AMDI - Questo materiale è riservato e ad esclusivo uso educativo dei dipendenti Abbvie S.r.l.
Non può essere fornito agli operatori sanitari e/o utilizzato come materiale promozionale.ZEPATIER
• Fixed dose combination, once daily, with or without food
• In vitro activity against the most common genotypes 1-3
• Demonstrated efficacy in HCV naïve, pre-treated, cirrhotic, non-cirrhotic, HIV coinfected patients4,5 in
Phase II trials.
17Elbasvir + Grazoprevir in HCV GT1 and Renal Disease
C-SURFER Study: Study Design
Week 0 12 16 24 28 40
18% Stage IV; 82% stage V, 80% on dialysis
Immediate Treatment
N=111 SVR12
EBZ + GRZ
TN
TE Deferred Therapy Deferred Therapy
N=113 EBZ + GRZ SVR12
GT 1 Placebo
Stage 4 or 5 CKD
Intensive PK
N=11 SVR12
EBZ + GRZ
Drug Dosing
Grazoprevir 100 mg once daily and Elbasvir 50 mg once daily; given as separate medications in Immediate
treatment and Intensive PK arms; given as fixed dose combination in Deferred arm
Source: Roth D, et al. Lancet 2015;386:1537-45.Elbasvir + Grazoprevir in HCV GT1 and Renal Disease
C-SURFER Study: Results
C-SURFER: SVR12 Results
100
99
94
80
SVR12 (%)
60
40
20
115/116 115/122
0
Modifed Full Analysis Set Full Analysis Set
Modified analysis excluded patients who did not receive ≥1 dose of drug or who died or discontinued early
for reasons unrelated to HCV treatment.
Source: Roth D, et al. Lancet 2015;386:1537-45.Elbasvir + Grazoprevir in HCV GT1 and Renal Disease
C-SURFER Study: Safety
Elbasvir + Grazoprevir
Adverse Event (AE), n (%) Immediate Deferred (Placebo)
(n=111) (n=113)
Discontinuation due to AE 0 5 (4.4)
Serious AEs 16 (14.4) 19 (16.8)
Deaths 1 (0.8) 3 (2.7)
Any AE in ≥10% of patients 84 (75.7) 95 (84.1)
Headache 19 (17.1) 19 (16.8)
Nausea 17 (15.3) 18 (15.9)
Fatigue 11 (9.9) 17 (15.9)
Insomnia 7 (6.3) 12 (10.6)
Dizziness 6 (5.4) 18 (15.9)
Diarrhea 6 (5.4) 15 (13.3)
Laboratory AEs
Hemoglobin 2.5 x baseline 1 (1.2) 0
§ Among patients not on dialysis at baseline.
Source: Roth D, et al. Lancet 2015;386:1537-45.And what about genotypes other than 1 in infected patients with stage 4/5 CKD ?
‡
EPCLUSA (DAA pangenotypic)
Can not be prescribed if eGFRReal-World Renal Safety Data
SOF-Based Therapy in HCV Patients with Severe Renal Failure
Dumortier, AASLD, 2015
Virologic Response Safety Results
100 • GFR was not significantly modified during
90 88
Virologic response, %
treatment
80 Baseline: 29.6±6.2 mL/min
EOT: 27.9±6.5 mL/min
60
• No cases of severe anemia and renal-
40 related AE
10/12
20 • No treatment D/Cs, except one patient who
underwent combined liver-kidney
44/49 38/43 transplant
0
SVR4 SVR12
• Two deaths
SOF anecdotically reported to be used successfully, at low doses, together with daclatasvir
23Third Generation Direct-Acting Antivirals
MAVIRET
Glecaprevir Pibrentasvir
(formerly ABT-493) GLE PIB (formerly ABT-530)
pangenotypic NS3/4A pangenotypic NS5A
protease inhibitor inhibitor
Coformulated: G/P
• High barrier to resistance
• Potent against common NS3 polymorphisms (e.g., positions 80,
In vitro:1,2 155, and 168) and NS5A polymorphisms (e.g., positions 28, 30,
31 and 93)
• Synergistic antiviral activity
• Once-daily oral dosing with food
Clinical PK &
• Minimal metabolism and primary biliary excretion
metabolism:
• Negligible renal excretion (EXPEDITION-4: Objective and Study Design
Treatment Period Post-Treatment Period
GT1 – 6
Stage 4/5 CKD SVR12
+/- cirrhosis
TN or TE
G/P
N = 104
0 12 16 24 28 36
G/P is coformulated and dosed once daily as three
100 mg/40 mg pills for a total dose of 300 mg/120 mg Weeks
Objective
• Determine the efficacy and safety of pangenotypic G/P for 12 weeks in
patients with HCV GT1-6 and stage 4 or 5 chronic kidney disease (CKD)
Endpoints
• Efficacy: SVR12 defined as HCV RNA below the lower limit of quantification (LLOQ; 15 IU/mL)
• Safety: adverse events (AEs) and laboratory abnormalitiesMAVIRET: SVR12 by Intent-to-treat (ITT) Analysis
mITT = 100% SVR12Summary of Adverse Events (AE)
G/P
Event, n (%) N = 104
Any AE 74 (71)
Serious AE 25 (24)
Serious AE related to DAA* 0
AEs leading to study drug d/c† 4 (4)
Death‡ 1 (1)
AEs occurring in ≥10% of patients
Pruritus 21 (20)
Fatigue 15 (14)
Nausea 12 (12)
*As assessed by study physician
†AEs for 4 subjects were: 1)diarrhea, 2) pruritis, 3) pulmonary edema, hypertensive cardiomyopathy
with congestive failure and 4) hypertensive crisis
‡PaQent who died experienced SAE of cerebral hemorrhage, not related to study drug, at post-
treatment week 2LDV/SOF for 12 or 24 Weeks in Kidney Transplant ‡
Recipients with GT1 or 4 HCV
Colombo, EASL 2016, Oral GS-13
SVR12 Results Overall Safety
LDV/SOF 12 Weeks LDV/SOF 24 Weeks
LDV/SOF
100 100 100 100 12 or 24 weeks
100 96 96
Patients, n (%) n=114
AE 78 (68)
80
Grade 3‒4 AE 9 (8)
SVR12 (%)
Serious AE 13 (11)
60
Treatment-related
3 (3)
SAE*
40 Treatment
2 discontinuation due to 1 (To be used in stage IV or V CKD:
• Glecaprevir +
pibrentasvir
(Maviret)
• Grazoprevir + elbasvir
(Zepatier)
• Sofosbuvir + velpatasvir
(Epclusa)
29There is no reason for not considering DAA treatment in any patient
with chronic kidney disease with any HCV infection
30Prezzo di acquisto per schema
Fonte: Regione Lazio. Maggio 2018
Zepatier 6.000 euro
Epclusa 7.500 euro (?)*
Maviret 7.125 euro
GLE PIB
4.000 euro (8 weeks)
*il prezzo considerato prevede modalità payback a fine trattamentoHCV treatment: where are we now in Italy ?
Registro AIFA, Ottobre 2018
Criterio AIFA 10: Epatite cronica o cirrosi
epatica in paziente con Insufficienza renale
cronica in trattamento emodialitico : ?Registro AIFA, Ottobre 2018
Circa 50.000 dializzati in Italia
158.415 pazienti totali avviati al trattamento
361 pazienti in dialisi avviati al trattamento (criterio 10)Registro AIFA, Ottobre 2018
Circa 50.000 dializzati in Italia
0.72%
158.415 pazienti totali avviati al trattamento
361 pazienti in dialisi avviati al trattamento (criterio 10)Individui HCV+ prevalenti in dialisi nel Lazio al
31/12 di ogni anno
Totale Anti HCV +
Anno
N N %
2008 4518 437 9.7
2009 4604 434 9.4
2010 4719 391 8.3
2012 4789 352 7.4
2013 4847 346 7.1
2014 4887 333 6.8
2015 4836 323 6.7Emodializzati HCV+ nel Lazio
Dati del Registro Regionale Dialisi e Trapianto (RRDTL), 2017
• Nel Lazio la prevalenza di pazienti HCV-ab positivi
nei 4935 pazienti in dialisi è del 5.8%
• 255 pazienti HCV-Ab positivi stimati
• La percentuale di HCV RNA positivi non è nota (ma
verosimilmente è tra il 50 e l’80%)
• Circa 30-35 pazienti sono stati trattati con criterio
10 al 15/2/18
(tra l’8% ed il 20% dei pazienti trattabili)
Verosimile rilevante under-referralMost Patients With HCV Should Be Considered for Treatment
if They Can Comply With Therapy
AASLD/IDSA/EASL/AISF/KDIGO HCV
guidelines:
– Treatment is recommended for all patients with
chronic HCV infection, except those with short life
expectancies owing to comorbid conditions
Materiale reso disponibile da Gilead Sciences S.r.l., relativo ai lavori del Progetto BeLiver di Palermo 29-30 ottobre 2018. Il materiale è esclusivamente riservato ai medici partecipanti al convegno.
Non è consentito l’utilizzo per finalità diverse dalla consultazione scientifica dei testi. La riproduzione e la copia sono rigorosamente vietateMateriale reso disponibile da Gilead Sciences S.r.l., relativo ai lavori del Progetto BeLiver di Palermo 29-30 ottobre 2018. Il materiale è esclusivamente riservato ai medici partecipanti al convegno. Non è consentito l’utilizzo per finalità diverse dalla consultazione scientifica dei testi. La riproduzione e la copia sono rigorosamente vietate
COMUNICATO STAMPA N°15/2018 – HCV: studio ISS pubblicato su Liver International 20 giugno 2018Comunicati Stampa ISS, 20 giugno 2018 L’Italia è tra i primi paesi nel mondo verso il traguardo di eliminazione del virus C (HCV) Previsto entro il 2022 il raggiungimento della diminuzione del 65% delle morti correlate all’infezione da HCV, obiettivo fissato dall’OMS entro il 2030 La disponibilità di terapie efficaci e ben tollerate ha rivoluzionato l’approccio della cura dell’infezione dal virus dell’epatite C (HCV). L’Italia, secondo le ultime analisi condotte dal Center Disease Analysis (USA), si colloca tra i 12 paesi incamminati positivamente verso il traguardo dell’eliminazione dell’infezione da HCV. Materiale reso disponibile da Gilead Sciences S.r.l., relativo ai lavori del Progetto BeLiver di Palermo 29-30 ottobre 2018. Il materiale è esclusivamente riservato ai medici partecipanti al convegno. Non è consentito l’utilizzo per finalità diverse dalla consultazione scientifica dei testi. La riproduzione e la copia sono rigorosamente vietate
Roma, Ottobre 2017
Obiettivo: Eliminazione dell’epatite C dai centri di dialisi
Coinvolgere il maggior numero di centri dialisi laziali
Accordo con
Coinvolgere le associazioni dei malati Associazione Malati di
Reni, gennaio 2018
Coinvolgere gli epatologi di riferimento dei diversi centri dialisi
Promuovere attività educazionali, scientifiche, assistenziali ed
eventualmente normative correlate alla infezione da HCV nel
paziente nefropaticoRegione Lazio
Direzione Regionale Salute e Politiche Sociali
Determina G-08935 del 26.2.2017
“Deve essere perseguito ogni
sforzo per contribuire al “piano
nazionale di eradicazione
dell’HCV, e quindi …..
“…i clinici ed i MMG che hanno in
carico assistiti con epatite C, in
qualunque stadio, devono, in un
sistema di rete, indirizzarli ad
uno dei centri autorizzati alla
prescrizione”.Roma, lunedi 14 gennaio 2019
Il virus dell’epatite C finalmente eradicato
nei centri dialisi della Regione Lazio
“Un risultato di eccezionale rilevanza clinica
che pone la nostra regione all’avanguardia
nello scenario internazionale.
Il risultato è stato reso possibile grazie ad
una stretto coordinamento tra nefrologi ed
epatologie e grazie all’utilizzo ottimale dei
nuovi potenti farmaci antivirali contro
l’HCV.”Centri prescrittori nel Lazio dei nuovi
farmaci per l’epatite C
• ROMA AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA POLICLINICO TOR VERGATA
• ROMA POLICLINICO UNIVERSITARIO A. GEMELLI
• ROMA POLICLINICO UMBERTO I
• ROMA INMI 'LAZZARO .SPALLANZANI' – IRCCS
• ROMA POLICLINICO. UNIVERSITARIO CAMPUS BIO MEDICO
• ROMA AZIENDA OSPEDALIERA SAN CAMILLO-FORLANINI
• ROMA AZIENDA OSPEDALIERA SANT`ANDREA
• ASL ROMA 1 OSPEDALE SAN FILIPPO NERI
• ASL ROMA 5 POLIAMBULATORIO DISTRETTO COLLEFERRO
• ASL ROMA 6 OSPEDALE S.GIUSEPPE MARINO
• ASL FROSINONE OSPEDALE F. SPAZIANI FROSINONE
• ASL LATINA OSPEDALE SANTA MARIA GORETTI LATINA
• ASL RIETI OSPEDALE S.CAMILLO DE LELLIS DI RIETI
• ASL VITERBO OSPEDALE DI BELCOLLERisultati progetto GLEN (6/2017 ad oggi) 23 pz valutati al PTV: 14 pz SVR 12 11 pz SVR 24 3 pz EOT 1 pz deceduto dopo EOT 1 pz interruzione terapia per scarsa compliance 1 pz rifiutato terapia dopo valutazione biochimico-clinico-strumentale 1 pz anti-HCV pos ma HCV-RNA neg 2 pz in attesa di iniziare la terapia Stadiazione malattia epatica: 13 ECA 4 F3 6 CIRROSI Stadiazione nefropatia: 8 tx rene 17 HD (di cui 3 con pregresso tx rene fallito) 1 IRC di II-III grado non in HD
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