Der Zusammenhang von cocaine- and amphetamine-regulated Transcript (CART) und Cannabisabhängigkeit - Der Medizinischen Fakultät der ...
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Der Zusammenhang von cocaine- and amphetamine-
regulated Transcript (CART) und
Cannabisabhängigkeit
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Nora Helene HeidepriemAls Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Markus Neurath
Gutachter/in: Prof. Dr. med. Anna Teresa Biermann
PD Dr. med. Philipp Spitzer
Tag der mündlichen Prüfung: 3. Mai 2022FÜR LOUISE
Inhaltsverzeichnis
1 Übersicht ........................................................................................................................ 1
1.1 Abstract ................................................................................................................... 1
1.1.1 Backgrounds and Objectives ........................................................................... 1
1.1.2 Methods and Material ...................................................................................... 2
1.1.3 Results and Observations ................................................................................ 2
1.1.4 Conclusion ....................................................................................................... 3
1.2 Zusammenfassung .................................................................................................. 3
1.2.1 Hintergrund und Zielsetzung ........................................................................... 3
1.2.2 Material und Methoden ................................................................................... 5
1.2.3 Ergebnisse und Beobachtungen ....................................................................... 5
1.2.4 Schlussfolgerung ............................................................................................. 6
2 Einleitung ...................................................................................................................... 7
2.1 Hintergrund und Zielsetzung .................................................................................. 7
2.2 Cannabis und Cannabismissbrauch ........................................................................ 9
2.2.1 Wirkung von –(trans)-Δ9-Tetrahydrocannabinol .......................................... 10
2.2.2 Rezeptoren und das Endocannabinoidsystem ............................................... 11
2.2.3 Genetische Komponenten der Cannabissucht ............................................... 13
2.2.4 Diagnostik ...................................................................................................... 15
2.2.5 Folgen auf den Organismus ........................................................................... 16
2.2.6 Therapie der Cannabisabhängigkeit .............................................................. 17
2.3 Cocaine- and amphetamine- regulated Transcript (CART) .................................. 19
2.3.1 CART zentral................................................................................................. 19
2.3.2 Die Verbindung von CART mit dem Endocannabinoidsystem .................... 20
3 Methodik und Studiendesign ....................................................................................... 24
3.1 Laboranalysen ....................................................................................................... 243.1.1 Kompetitives-Enzym-Immunoessay (competitive-EIA) ............................... 25
3.1.2 RNA-Isolierung ............................................................................................. 25
3.1.3 Amplifikation ................................................................................................ 26
3.1.4 Quantitative real-time Polymerasekettenreaktion ......................................... 26
4 Patientenkollektiv und Aufbau der Studie ................................................................... 29
4.1 Inferentielle statistische Analyse .......................................................................... 30
5 Ergebnisse.................................................................................................................... 31
5.1 Deskriptiv.............................................................................................................. 31
5.2 ANOVA-Gruppentest ........................................................................................... 32
5.3 T-Student-Test ...................................................................................................... 33
5.4 Korrelationskoeffizient nach Spearman, Spearmans- Rho ................................... 35
5.5 Lineares Mehrfachregressionsmodell ................................................................... 37
6 Diskussion ................................................................................................................... 38
6.1 Die Rolle von CART in Abhängigkeitserkrankungen .......................................... 39
6.2 Der Zusammenhang von THC, CART und dem Körpergewicht ......................... 41
6.3 Der Zusammenhang von SFWL-Scale und Cannabis- Nikotin-Konsum ............. 43
7 Fazit und Ausblick ....................................................................................................... 45
8 Limitationen ................................................................................................................ 47
9 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 50
10 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................... 70
Danksagung ......................................................................................................................... 721 Übersicht
1.1 Abstract
1.1.1 Backgrounds and Objectives
Cannabis is the most popular drug worldwide and while 149-271 million people aged 15-64
years use an illicit drug at least once a year, the due of cannabis users is about 125-203
million (World Drug Report 2020). In high-income countries such as United States or
Europe, cannabis use typically begins in late teenage years and peaks in the middle 20s as it
decreases when young people marry and/or enter worklife (Brodbeck, et al., 2013).
However, 10% of people who ever used cannabis, become daily and about 25% weekly users
(Hall & Lynskey, 2020). Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) is said to be responsible for the
psychoactive effects of cannabis. The activation of the endocannabinoid system via CB1 and
CB2 also intervenes with the mesolimbic dopaminergic system. This is assumed to be the
cause of dependency on drugs while affecting the drug-dependent reward system (Koob &
Volkow, 2016). Cannabis dependency is the most common type of drug dependence
following alcohol and tobacco with a prevalence of 1-2% of adults per year (Degenhardt, et
al., 2019). Cannabis can cause withdrawal symptoms including anxiety, insomnia and
depression. Chronic cannabis abuse is said to be a high risk-factor for developing a
psychiatric illness like schizophrenia-like psychosis and psychotic symptoms, thereby
linking cannabis to the dopaminergic system (Murray, et al., 2017; Di Forti, et al., 2019;
Gobbi, et al., 2019; Hasan, et al., 2020; Swapnali & Borah, 2020). The cocaine- and
amphetamine- regulated Transcript is said to have a pivotal role in the drug-associated
reward system (Hubert, et al., 2008; Kimmel, et al., 2000; Yu, et al., 2017). The role of
CART in addiction is underlined by studies showing an upregulation of central CART by
chronic misuse of cocaine and other psychostimulants as well as nicotine and alcohol
(Chengpeng, et al., 2017; Fagergren & Hurd, 2007; Cho, et al., 2015; O Koylu, et al., 2006)
(Kaya, et al., 2016) (Liu, et al., 2018; Walker, et al., 2021). CART-Gene alterations have
also linked this system to Addiction in general (Lohoff, et al., 2008). However, little is
known about the effects of Downers like Opioids and Cannabis on CART expression levels
(Bakhtazad, et al., 2016; Malboosi, et al., 2020) and so far, nothing has been published on
the effects of CART-level in connection with Cannabis. Further, nothing is known about the
1effects of these drugs on peripheral CART-mRNA and CART-peptides-level alterations in
humans. Therefore, the aim of this study was to determine whether there is an effect on these
peptides in the peripheral blood of chronic cannabis users, compared to smokers and non-
smokers.
1.1.2 Methods and Material
The present study was approved by the Ethics Committee of the University of Erlangen-
Nuremberg. As 36 subjects suffered from THC dependence, 20 age- and sex-matched
cigarette smokers and 21 non-smokers were recruited for this pilot study, in total 77 people.
The 36 THC dependent subjects had an established diagnosis of THC dependence according
to DSM-V and ICD-10. As assessed with the Symptom Check List SCL-90 (Derogatis, et
al., 1976) and a brief physical examination, all of the participants were otherwise physically
and mentally healthy. Beyond that, several clinical scales were surveyed: The SWLS was
employed to measure satisfaction with life (Diener, et al., 1985). Craving was assessed with
a visual analogue scale. The WHO-Assist V3.0 was performed for the assessment of the
involvement with alcohol, nicotine and illegal substances such as Cannabis. With the
Fagerström Test (FTNA) (Heatherton, et al., 1991) the severity of nicotine dependence was
assessed. We took one blood sample after acute consumption of Cannabis and Tobacco and
measured Serum CART protein levels using a commercially available enzyme immunoassay
(ELISA) kit as well as a polymerase chain reaction kit for the quantitative analysis of CART-
mRNA extracted from peripheral white blood cells. Those results were then investigated
statistically.
1.1.3 Results and Observations
There was a highly significant connection between CART-peptide levels in peripheral serum
and CART-mRNA-level in peripheral white blood cells and there were significant
differences in these levels regarding the independant groups (Cannabis / Smokers / non-
smokers). The level of CART-mRNA and CART-Protein were at highest in non-smokers
and lowest in cannabis dependency. Furthermore, the analysis of logistic multiregression
could show a prediction model for Craving with respect to CART-mRNA and CART-peptid
2levels. There was no significant connection between body weight and CART-levels in this
population, although a tendency towards a statistical connection could be shown.
1.1.4 Conclusion
Our results indicate a direct relationship between CART-mRNA and the CART-protein,
consistent for smokers, non-smokers and THC group. Furthermore, these findings suggest
an inhibitory effect on CART-mRNA and therefore CART-protein levels in connection to
Cannabis exposure. Experimental results supporting CART modulation by chronic drug
abuse, raised the hypothesis that CART could play a pivotal role in the molecular
vulnerability to substance dependency. As shown for alcohol abuse, the activation of
hypothalamic CART neuropeptide, with increased hypothalamic CART levels after ethanol
exposure, may be a common mechanism underlying drug-seeking behavior (Dayas et al.
2008). CART has also been linked to the system of energy homeostasis (Lau, et al., 2018).
Dysfunction of this circuit with the alteration of central hypothalamic CART has been linked
to obesity and eating disorders (Hunter, et al., 2004). Thus, the findings of this study
underpin the suspicion of CART having a crucial role in addiction itself and maybe there is
a way that peripheral fluctuations of those neuropeptides mirror the effects of central
processes connected to addiction. In this context, CART might be a thrilling target for further
researches in this area, maybe even as a target for therapy of Addiction and food related
health issues.
1.2 Zusammenfassung
1.2.1 Hintergrund und Zielsetzung
Cannabis ist die häufigste konsumierte illegale Droge weltweit. Während 149-271 Millionen
Menschen mindestens einmal jährlich eine illegale Droge konsumieren, entfallen 125-203
Millionen auf den Cannabiskonsum (World Drug Report 2020). In Ländern wie die USA
und Europa, beginnt Cannabiskonsum in der Adoleszenz mit einem Maximum der Mitte
20jährigen, um dann sukzessive abzufallen wenn diese in das Arbeitsleben oder das
3Eheleben eintreten (Brodbeck, et al., 2013). Trotzdem werden 10% der Menschen die einmal
in ihrem Leben Cannabis konsumiert haben zu täglichen Konsumenten, 25% konsumieren
weiterhin wöchentlich (Hall & Lynskey, 2020). Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) wird für die
hauptsächliche psychoaktive Wirkung von Cannabis verantwortlich gemacht. Die
Aktivierung des Endocannabinoidsystems über CB1 und CB2 Rezeptoren, beeinflusst u.a.
das mesolimbische Dopaminsystem, welches maßgeblich für die Entstehung von
Substanzsucht über die Modifikation des suchtgekoppelten Belohnungssystem
verantwortlich gemacht wird (Koob & Volkow, 2016). Cannabissucht ist die häufigste
Drogensucht nach Alkohol und Nikotin/Tabak, mit einer Prävalenz von 1-2% der
erwachsenen Bevölkerung (Degenhardt, et al., 2019). Wie jede andere Art von
Abhängigkeit, kann auch die durch Cannabis evozierte, Entzugsymptomatiken mit
Angststörungen, Schlafstörungen und Depression verursachen. Chronischer
Cannabiskonsum ist zudem ein hoher Risikofakor für die Entstehung einer psychiatrischen
Erkrankung wie schizophrenieformer Psychosen und behandlungswürdiger psychotischer
Symptome (Murray, et al., 2017; Di Forti, et al., 2019; Gobbi, et al., 2019; Hasan, et al.,
2020; Swapnali & Borah, 2020). Das cocaine- and amphetamine- regulated Transcript
(CART) scheint eine zentrale Rolle im drogenassoziierten Belohnungssystem zu haben
(Hubert, et al., 2008; Kimmel, et al., 2000; Yu, et al., 2017). Studien die die Rolle von CART
in Bezug auf Abhängigkeitserkrankungen untersuchen, zeigen eine zentrale
Konzentrationssteigerung von CART-Proteinen bei chronischem Substanzgebrauch vor
allem für Cocain (Chengpeng, et al., 2017; Fagergren & Hurd, 2007), aber auch für andere
Substanzen z.B. Nikotin und Alkohol (Cho, et al., 2015; O Koylu, et al., 2006)(Kaya, et al.,
2016) (Liu, et al., 2018; Walker, et al., 2021). CART-Gen-Veränderungen konnten zudem
mit einem veränderten Ansprechen auf Substanzen mit Suchtpotential verzeichnet werden
(Lohoff, et al., 2008). Es ist jedoch wenig über die Effekte von zental dämpfenden
Substanzen wie Opioiden oder Cannabis auf die Expression von CART bekannt (Bakhtazad,
et al., 2016; Malboosi, et al., 2020) und bisher gibt es kaum Erkenntnisse über den Effekt
von Cannabiskonsum auf die CART Expression und CART-Proteinlevel. Dementsprechend
war es das Ziel der vorliegenden Studie, einen möglichen Effekt von chronischem
Cannabiskonsum auf periphere CART-mRNA und CART-Proteine, im Vergleich zu
Cannabis-naiven Rauchern und Nichtrauchern zu detektieren.
41.2.2 Material und Methoden
Die vorliegende Studie wurde von der Ethikkommission der Friedrich-Alexander
Universität Erlangen Nürnberg genehmigt. 77 Studienteilnehmer wurden für diese
Pilotstudie rekrutiert, 36 Probanden litten an einer diagnostizierten Cannabisabhängigkeit
nach DSM-V und ICD-10, als Vergleichskollektiv dienten 20 alters- und
geschlechtsgematchte Cannabis-naive Raucher und 21 Nichtraucher. Es wurde die Symptom
Check List SCL-90 (Derogatis, et al., 1976) erhoben, gefolgt von einer orientierenden
körperlichen Untersuchung, zum Ausschluss anderweitiger psychischer und physischer
Erkrankungen. Zudem wurde die Lebenszufriedenheit mit dem SWLS (Diener, et al., 1985)
erhoben. Der Suchtdruck (Craving) wurde mittels einer visuellen Analogscala ermittelt und
der WHO-Assist V3.0, wurde für die weitere Erhebung des Substanzmissbrauchs
herangezogen. Nikotindependenz wurde zusätzlich mit dem Fagerstöm Test (FTNA)
(Heatherton, et al., 1991) beurteilt. Allen Studienteilnehmern wurde einmalig eine Blutprobe
nach akutem Konsum von Cannabis, bzw. Tabak entnommen und hieraus, mittels Enzym-
Immunoessays (ELISA) die CART-Proteinmenge im Serum der Probanden bestimmt.
Zudem erfolgte eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zur quantitativen Bestimmung der
CART-mRNA-Konzentrationen aus peripheren Leukozyten. Die Ergebnisse wurden dann
statistisch analysiert.
1.2.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen CART-Protein Leveln und CART-
mRNA-Leveln im peripheren Blut bzw. peripheren Leukozyten der Probanden. Zudem
fanden sich signifikante Korrelationen der Konzentrationen von CART-mRNA und CART-
Protein Leveln bezüglich der unabhängigen Gruppen (Cannabiskonsumenten / Rauchern /
Nichtrauchern). Die CART-mRNA und Proteinlevel waren bei Nichtrauchern am höchsten
und bei Cannabiskonsumenten am niedrigsten. Zudem konnte die logistische
Mehrfachregression ein Vorhersagemodell für CART-mRNA und CART-Proteine in Bezug
auf Craving und WHO-Assist errechnen. Leider zeigte sich kein signifikanter
Zusammenhang zwischen CART-Leveln und Körpergewicht, es ließ sich jedoch eine
Tendenz erkennen.
51.2.4 Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen eine direkte Verbindung zwischen CART-
mRNA und CART-Proteinlevel in Bezug auf Raucher, Nichtraucher und
Cannabiskonsumenten nahe. Zudem zeigen diese Daten eine Konzentrationsminderung von
CART-mRNA und CART-Proteinen bei chronischem Cannabisabusus. Experimentelle
Studien bezüglich Substanzabhängigkeit unterstützen die These, dass CART einen
modulatorischen Einfluss auf die Vulnerabilität von Substanzabhängigkeit hat. So scheint
durch chronischen Alkoholkonsum die hypothalamische CART-Konzentration gesteigert zu
werden und gesteigerte zentrale CART-Level einen hemmenden Effekt auf die Motivation
zur Aufrechterhaltung des Substanzkonsums zu haben (Dayas et al. 2008). Zudem konnte
CART mit den Regelkreisen der Energiehomöostase gebracht werden (Lau, et al., 2018).
Dysfunktionen in diesen Regelkreisen gingen mit Veränderungen zentraler
hypothalamischer CART-Level einher und konnten mit Adipositas und Essstörungen in
Verbindung gebracht werden (Hunter, et al., 2004). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie
unterstützen den Verdacht, dass CART eine zentrale Rolle im suchtgekoppelten
Belohnungssystem zukommt. Möglicherweise können auch periphere CART-Peptid
Veränderungen in diesem Sinne zentrale Prozesse wiederspiegeln. Dies in Betracht gezogen,
stellt CART ein aufregendes Objekt für weitere Forschungen in diesem Gebiet dar.
Vielleicht auch als Target für mögliche medikamentöse Therapieansätze bei
Suchterkrankungen im Allgemeinen und auch in der Therapie von Essstörungen.
62 Einleitung
2.1 Hintergrund und Zielsetzung
Cannabisabhängigkeit ist die häufigste Drogensucht nach Alkohol und Zigaretten, mit einer
Inzidenz von 3-4% der Erwachsenen Bevölkerung pro Jahr weltweit (UNODC, 2020).
Aufgrund der hohen Prävalenz bei hoher sozialer und gesellschaftlicher Akzeptanz des
Cannabisgebrauchs, stellen Aufklärung, Prävention und Suchtmanagement eine wichtige
sozioökonomische, medizinische und politische Aufgabe dar. Denn wie jede andere
Substanzabhängigkeit, kann auch diese zu Schlafstörungen, Depression und Angststörung
führen (Feingold & Weinstein, 2020; Gobbi, et al., 2019; Rabiee, et al., 2020). Strukturelle
Veränderungen umschriebener Gehirnareale mit nachweislichen Funktionsveränderungen
bis zur Entstehung von Psychosen und Schizophrenie, stellen bei chronischem
Cannabiskonsum mögliche Folgen dar (Bossong & Niesink, 2010). Unter dem Aspekt
sukzessiver Liberalisierung der Cannabispolitik in den OECD, ist es unabdingbar Cannabis
(mit seinem hauptsächlich psychoaktiven Wirkstoff Δ9-THC) und die Folgen des Konsums
auf den menschlichen Organismus eingehend zu erforschen. Durch die Entdeckung der
Cannabinoid-Rezeptoren konnten verschiedene Rezeptorliganden (z.B. Cannabinoide und
Phytocannabinoide) untersucht und entwickelt werden, um die Interaktionen und
Funktionsbereiche des Endocannabinoidsystems peut á peut verständlicher zu machen. Die
Bedeutung dieses Systems und das Aufzeigen der Involvierung in viele physiologischen
Prozesse, war seither aktiver Gegenstand der Forschung und ist bisher nicht vollständig
verstanden. Mittlerweile ist die Involvierung des Endocannabinoidsystems unter anderem in
Bereiche der Energiebalance, Appetitstimulation, Blutdruckregulation, Schmerzregulation,
das Empfinden von Übelkeit und Erbrechen, Gedächtnisleistungen sowie die Embryogenese
und die Modulation der Immunantwort dargestellt worden (Cristino, et al., 2020; Sharkey &
Wiley, 2016; Fraguas-Sánchez & Torres-Suárez, 2018). Veränderungen in diesem System
werden mit Erkrankungen des neurologischen Formenkreises in Verbindung gebracht wie
Morbus Parkinson, der Alzheimerkrankheit, Multiple Sklerose, Chorea Huntington und
Formen der Epilepsie und Anorexia nervosa, sowie mit verschiedenen invasiven
Tumorleiden wie Prostata-Carcinom, Brustkrebs und verschiedenen Hirntumoren assoziiert
(Fraguas-Sánchez & Torres-Suárez, 2018; Friedman, et al., 2019). Therapeutische Ansätze
über die Modifizierung des Endocannabinoidsystems zeigen sich vor allem für die
7Schmerztherapie sowohl für neuropathische als auch inflammatorische Schmerzen,
Muskelspasmen und Krampfleiden, bei Essstörungen und bei der Therapie von psychischen
Stresszuständen (post traumatic stress disorder), wo sie vor allem zur Anxiolyse eingesetzt
werden (Amin & Ali, 2019). Zudem wird diskutiert, welche Rolle das
Endocannabinoidsystem bei Suchterkrankungen einnimmt. So gibt es Hinweise, dass
Cannabinoide als alternative oder co-adjuvante Therapie bei bestimmten Arten der
Substanzabhängigkeit (hauptsächlich Alkoholabhängigkeit und Opioidabhängigkeit)
eingesetzt werden können (Basavarajappa, 2019). Für die Therapie von
chemotherapeutischer Übelkeit und Erbrechen sowie die Therapie der Kachexie, sind in
vielen Ländern bereits chemische Cannabinoide (z.B. Nabilon und Dronabinol) zugelassen
(Morales & Jagerovic, 2020). Den psychoinaktiven Cannabinoiden wird zudem eine
neuroprotektive Rolle zugeschrieben, sie schützen im Rahmen eines Apoplexes vor
Neurotoxizität (Pertwee, 2015).
Die Schattenseite dieser therapeutischen und medizinisch nutzbaren Effekte, sowie bei
Gebrauch oder Missbrauch von Cannabinoiden, sind negative Folgeschäden auf den
Organismus und unerwünschte andere Wirkungen. Wiederholte Exposition gegenüber
Cannabinoiden, Phytocannabinoiden und Rezeptorliganden für das
Endocannabinoidsystem, scheint die Genexpression von Genen verschiedener
Funktionsbereiche durch epigenetische Modifikationen wie Histonanlagerung oder
Methylierungsprozesse beeinflussen zu können. Möglicherweise kann es hierüber auch zu
vererbbaren Veränderungen kommen, wenn diese Genmodifikationen Gameten betreffen
(Meccariello, et al., 2020). Zudem konnte der Einfluss von Rezeptorliganden auf intra- und
interneuronale Signalwege beschrieben werden, die die Plastizität von Neuronen über Tage
und Wochen nach Rezeptorstimulation veränderten und nach mehrfacher THC-Exposition
die Langzeitpotenzierung der Neurone über mehr als 14 Tage zu inhibieren vermochten.
Auch die einmalige THC-Exposition führte im Tiermodell zu einer 3-tägigen Einschränkung
der Langzeitpotenzierung in Synapsen des Nucleus accumbens (Hoffman, et al., 2021). Dies
wirkt sich maßgeblich auf das Lernverhalten des Organismus aus.
Die Involvierung vom Cocain- und amphetamin-regulated Transcript (CART) konnte u.a.
auch in den Zusammenhang mit dem Belohnungssystem bei konsumierenden Erkrankungen
wie Drogensucht und Essstörungen gebracht werden und scheint hier eine zentrale Rolle
einzunehmen. Besonders im Tierversuch konnte das Verhaltensmuster der chronisch
8drogenexponierten Tiere, durch die Veränderung der belohnungsinduzierten Platzpräferenz,
direkt mit CART in Verbindung gebracht werden. Genauer wurde dieser Zusammenhang
zwischen CART und Substanzabhängigkeit bereits für Cocain, Amphetamine und Coffein
beschrieben, mit sogenannten Psychostimulantien und Alkohol (Cho, et al., 2015; Salinas,
et al., 2006). CART scheint hierbei die Wirkung von Psychostimulantien (v.A. auf die VTA
und die locomotorische Aktivität) zu reduzieren und somit eine protektiv schützende,
dämpfende Rolle einzunehmen, wenn diese Areale durch die verabreichte Droge in
Überstimulation gerät. Auch der Einfluss auf das mesolimbische Dopaminsystem, welches
sowohl in die Mechanismen der Sucht als auch in das Belohnungssystem durch
Nahrungsaufnahme involviert ist, macht CART zu einem spannenden Forschungstarget
(Vicentic & Jones, 2007). Die meisten Erkenntnisse stammen jedoch aus Tierstudien mit
zentral stimulierenden Substanzen. Dämpfende Substanzen wie Cannabis und
Opiate/Opioide sind von ihrer berauschenden Wirkung natürlich nicht direkt mit jenen
vergleichbar, bezüglich ihrer Wirkung auf den zentralen Dopamin- und Glutamat-Kreislauf,
ergo das mesolimbische System mit dem Sitz unseres motivationalem Handeln und das
damit gekoppelte (suchtgekoppelte) Belohnungssystem, jedoch durchaus. Die Auswirkung
auf die CART-Expression und CART-Proteinmenge bei chronischem Konsum von
Cannabis wurde bisher wissenschaftlich noch nicht beschrieben. Respektierlich des
Signalwegs und der zentralen Veränderung von Neurotransmittern wie für
Cocain/Amphetamine beschrieben, liegt eine Beeinflussung der CART-Expression und
CART-Proteinlevel unter Cannabiskonsum jedoch nahe. Mit dieser Studie soll das
Verständnis des chronischen Cannabiskonsums auf zentrale neuromolekulare Regelkreise
erweitert werden und in Anbetracht liberaler Cannabispolitik mit möglicher Legalisierung,
zur Forschung in diesem Gebiet beitragen.
2.2 Cannabis und Cannabismissbrauch
Die ersten Aufzeichnungen über Cannabisgebrauch in der Medizin oder als Freizeitdroge
reichen dreitausend Jahre vor Christus zurück und stammen aus China und Indien
(Mechoulam, 1986). Von hier aus breitete sich die Popularität global aus, mittlerweile
konsumieren weltweit ca. 125-203 Millionen Menschen (ca. 3,9% der Weltbevölkerung)
9Cannabis mindestens jährlich, bei einem allgemeinen illegalen Drogenkonsum von ca. 149-
271 Millionen (World Drug Report 2020) und macht damit Cannabis zur meist konsumierten
illegalen Droge weltweit, deren Abhängigkeit direkt hinter Alkohol und Tabak mit einer
Prävalenz von 1-2% der Erwachsenen pro Jahr liegt (Degenhardt, et al., 2019). Auch in
Deutschland liegt die Lebenszeitprävalenz für den Konsum einer illegalen Droge bei 29,5%,
dies entspricht ca. 15,2 Millionen Menschen (im Alter von 18-64 Jahren) (Seitz et al., 2019)
und 10,6% der Jugendlichen zwischen 12-17 Jahren (Orth und Merkel, 2020). Für den
Konsum von Cannabisprodukten zeigt sich eine Lebenszeit-Prävalenz von 28,3%
(Erwachsene zwischen 18-64 Jahren) Jugendliche und junge Erwachsene bilden die
hauptsächliche Zielgruppe der Droge (ESA 2018). Die aktuelle Lebenszeitprävalenz beträgt
hierbei 46,4% (bei 18-25jährigen) sowie eine 12-Monats-Prävalenz von 24,1% und eine 30-
Tage-Prävalenz von 12,5% (DAS 2019). Damit ist Cannabis die am häufigsten konsumierte
illegale Droge auch in Deutschland und Jugendliche und junge Erwachsene bilden die
hauptsächlichen Konsumenten. Hierbei scheint der Peak in der Adoleszenz mit einem
sukzessiven Abfall bis in das junge Erwachsenenalter einherzugehen (Brodbeck, et al.,
2013). Trotzdem scheinen rund 10% der Menschen, die in ihrem Leben einmal Cannabis
ausprobiert haben, zu täglichen Konsumenten zu werden und rund 25% weiterhin auf einer
wöchentlichen Basis zu konsumieren (Hall & Lynskey, 2020).
2.2.1 Wirkung von –(trans)-Δ9-Tetrahydrocannabinol
Die Pflanze Cannabis sativa ist die Quelle von mehr als 60 sauerstoffhaltigen, aromatischen
Hydrocarbon-Verbindungen, die allesamt zu den Cannabinoiden zählen. Von ihnen wird -
trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) hauptsächlich für die psychotrope Wirkung
dieser Stoffgruppe verantwortlich gemacht. In relevanter Menge ist THC nur in der
unbefruchteten weiblichen Pflanze des Hanfs (Cannabis sativa) vorhanden. In Haschisch
(dem Cannabisharz) mit ca. 3-6%, bei Marihuana (den getrockneten und zerkleinerten
Pflanzenteilen) mit ca. 1-3%. In Haschischöl kann der THC-Gehalt bis zu ca. 30-50%
betragen (Gloss, 2015). THC ist stark lipophil und wird per Extraktion mit unpolaren
Lösungsmitteln isoliert. Es muss erhitzt werden um in die aktive Form übergehen zu können
(Knodt, 2020). Die Inkorporation zur Wirkungsentfaltung kann inhalativ oder oral (weniger
verbreitet ist sublingual als alkoholisches Extrakt) über den Gastrointestinaltrakt erfolgen,
wobei die Rauschwirkung bei Inhalation innerhalb weniger Minuten eintritt, bei oraler
10Aufnahme erst nach 30-60min (bei sublingualer Applikation wenige Minuten). Der
Reinstoff THC ist aufgrund seiner starken Lipophilie und dem dadurch bedingten
Lösungsverhalten ohne Emulgator nicht intravenös applizierbar (Karow & Lang-Roth,
2018).
THC entfaltet seine Wirkung über das endogene Cannabinoidsystem welches über die
Interaktion mit Rezeptoren verschiedener Neurotransmitter, eine Vielzahl an Funktionen
moduliert (Paronis, et al., 2012; Howlett & Abood, 2017). Hierdurch wird die Ausschüttung
von Neurotransmittern reguliert die u.a. zur Veränderung des Bewusstseins führen (siehe
nächster Abschnitt zur psychogenen Wirkung von THC), sowie zu somatischen Symptomen.
Die allgemeine psychogene Wirkung von Cannabis ist abhängig von der Grundstimmung
des Konsumenten und nur grob zu systematisieren. Es gehört zu den sog. Downern (Cocain
z.B. zu den sog. Uppern) mit zentral dämpfender Wirkung bis Sedation. Dies kann bei
Überdosierung zu Kreislaufdepression, Koma und Apnoe führen. Die Akutwirkung zeigt
sich als euphorisierte Entspannung und Muskelentspannung, mit Intensivierung der
Sinneswahrnehmungen. Oft lässt sich zudem eine veränderte individuelle Zeitwahrnehmung
erfassen, in der die gefühlte Zeit prolongiert zur realen Zeit wahrgenommen wird, sowie
sprunghaftes Denken mit Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses. Ferner zeigt sich eine
verstärkte Konjunktivaldurchblutung („rotes Auge“), ein Anstieg der Herzfrequenz (bis zur
Tachykardie), sowie eine gestörte Orthostasereaktion mit Reduzierung des intrathorakalen
Druckes, Bronchodilatation und Hypotonie. Die Mechanismen zur antiemetischen Wirkung
und Inhibierung von Übelkeitsgefühl sind bisher nicht eindeutig geklärt (Karow & Lang-
Roth, 2018). Bei Intoxikation können Wahrnehmungsstörungen („perceptual disturbances“)
mit Halluzinationen bei intakter Realitätsprüfung, selten Delirien, psychotische und
Angststörungen auftreten (Berger & Hecht, 2009). Die letale Dosis bei Ratten beträgt LD₅₀
666 mg/kg KG bei oraler Gabe, bei intravenöser Gabe 29 mg/kg und kann beim Menschen
faktisch nicht erreicht werden (Karow & Lang-Roth, 2018).
2.2.2 Rezeptoren und das Endocannabinoidsystem
Cannabinoid-Rezeptoren sind im gesamten Organismus vorhanden und in eine Vielzahl von
Funktionen involviert. Die Expressionslevel beider Rezeptoren sowie die Level an
11Endocannabinoiden die an diese Rezeptoren binden, (die am besten untersuchten sind
Anandamide und 2‐Arachidonylglycerol), sind von physiologischen wie auch
pathologischen Stimuli abhängig (Ligresti, et al., 2005). Cannabinoid-Rezeptoren sind G-
Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) die als inhibierende Rezeptorklasse einen
retrograden Signalweg aktivieren um postsysnaptisch die Konzentration von
Endocannabinoiden zu erhöhen, die unspezifisch an diverse Rezeptortypen des ZNS binden
können (Howlett & Abood, 2017). Prinzipiell sind beide Rezeptoren ubiquitär, in relevanter
Menge findet man den CB1-Rezeptor jedoch vor allem im ZNS, den CB2-Rezeptor auf
Leukozyten.
Der CB1-Rezeptor ist im zentralen Nervensystem vor allem in den Basalganglien, dem
Hippocampus und Teilen des cerebralen Cortexes, an den terminalen Nervenendigungen
exprimiert. (In geringerer Anzahl auch im Gastrointestinaltrakt, dem Herz, der Lunge, sowie
den Nebennieren und Zellen des Immunsystems). Seine präsynaptische Aktivierung führt
als G-Protein gekoppelter Rezeptor (GPCR) zur Inhibierung der Adenylatcyclase und damit
zur Aktivierung der mitogen-activated Proteinkinase, diese inaktiviert dann jene
Neurotransmitter des jeweiligen Neurons und so führt zum Beispiel die Aktivierung des
CB1-Rezeptors an GABA´ergen Neuronen zur verminderten Inhibierungsfähigkeit dieser
Neurone auf z.B. Glutamat´erge Neurone. Dadurch verändert sich das Aktivitätsniveau der
Neurone in den jeweiligen Kerngebieten. Dieses Schema des retrograden Signalwegs für
Endocannabinoide, ist für Anandamide und 2-Arachinodylglycerol bisher am
ausführlichsten beschrieben (Pertwee, 2006; Zou & Kumar, 2018). Im synaptischen Spalt
werden Rückkopplungsmechanismen aktiviert und der enzymatische Abbau modifiziert
(FAAH, MGL), dadurch die neuronale Plastizität verändert und schlussendlich die Wirkung
und Wirkdauer dieser Endocannabinoide bestimmt (Mackie, 2006). Das
Endocannabinoidsystem ist nicht rezeptorspezifisch und interagiert mit einer Reihe an
Neurotransmittern wie Glutamat, GABA, Dopamin und Serotonin über diverse Rezeptoren
und hat somit Einfluss auf vielfältige Körperfunktionen, die bis heute nicht gänzlich
erforscht sind (Brunt & Bossong, 2020). Es wird somit auch für Alkoholabhängigkeit
(Basavarajappa, 2019) und Abhängigkeit im Allgemeinen diskutiert, gerade eben über die
Aktivierung des Dopaminkreislaufs (Oleson & Cheer, 2012). THC bindet an präsynaptische
CB1-Rezeptoren und aktiviert so die Kaskade der Endocannabinoide die als unspezifische
Rezeptorliganden z.B. mit mAChR, mGluR, 5HT₂A und 5HT₂C interagieren und entfaltet
so seine rauschhafte und andere Wirkungen (Pertwee, 2015). Weitere Rezeptoren wie der
12Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) und der Orphan cannabinoid receptor
(GPR55) können sowohl von endogenen als auch exogenen Cannabinoiden aktiviert werden
und scheinen auch eine Rolle in der Abhängigkeitsentwicklung von Cannabis zu spielen
(Neumann, et al., 2020; Biringer, 2021). Basenpaarveränderungen wie Single-nucleotid-
Polymorphismen im Gen des Cannabinoidrezeptor 1 (CNR1) können mit einer veränderten
Vulnerabilität für Substanzmissbrauch in Verbindung gebracht werden (Agrawal &
Lynskey, 2009; Agrawal, et al., 2008; Hopfer, et al., 2006). Das Team um Ishiguro konnte
zudem einen Zusammenhang zu Depression und Alkoholabusus mit zwei vertauschten
Basenpaaren im Gen des CB2-Rezeptors herstellen (Ishiguro, et al., 2007). Der CB2-
Rezeptor ist vor allem jedoch im Immunsystem (B-Zellen, T-Killerzellen, Mastzellen und
T-Helferzellen) vorhanden und involviert in Neuroinflammation und Modulation des
Immunsystems. Durch Steuerung der Zellmigration und der Zytokinausschüttung spielt er
eine zentrale Rolle in der zellulären Immunantwort (Rom & Persidsky, 2013).
2.2.3 Genetische Komponenten der Cannabissucht
Auch die Suchtpotenz von Cannabis, wie bei jeder anderen illegalen Droge auch, scheint
überwiegend über die Modulation des mesolimbischen Dopaminkreislaufs zu erfolgen
(Oleson & Cheer, 2012; Chetia & Borah, 2020). Veränderungen in diesem System durch
Substanzgebrauch, verändert unser motivationales Denken und wird maßgeblich mit der
Entstehung von Sucht sowie Entzugssymptomatiken in Zusammenhang gebracht (Koob &
Volkow, 2016). Die Modulation führt u.a. schlussendlich sowohl zur Veränderung der
Genexpression, der Rezeptordichte, als auch deren Aktivitätszustand, als auch zu
Veränderungen der Ligandenkonzentration.
Das Alkohol- und Drogenmissbrauch mit psychotischen Erkrankungen einhergehen kann,
wurde bereits in einer Vielzahl von Studien beschrieben (Hasan, et al., 2020). Die
Entstehung einer Cannabis-assoziierten psychischen Erkrankung, kann hierbei mit mehreren
möglichen Kandidatengenen und biologischen Markern in Verbindung gebracht werden
(Agrawal & Lynskey, 2009). So konnten genomweite Analysen eine Assoziation zwischen
der Entstehung einer psychiatrischen Erkrankung und Cannabisabhängigkeit, mit dem
Monoglycerid-Lipase-Gen (MGLL) das ein Enzym codiert, welches Endocannabinoide und
Lipide hydrolisiert und damit inaktiviert, aufzeigen (Hopfer, et al., 2007). Zusätzlich konnte
13dieses Enzym mit Cannabisabusus in Verbindung gebracht werden (Carey, et al., 2015).
Ebenfalls durch genomweite Untersuchungen, konnten zwei weitere Kandidatengene
ausfindig gemacht werden, die eine Assoziation zur Suchtentwicklung aufzeigen, das
GPR68 (cAMP-Regulation) und der EGF (epidermal growth factor) (Agrawal et al. 2008).
Weiterhin können verschiedene Veränderungen an den Cannabinoidrezeptoren (sowohl CB1
als auch CB2) in Assoziation mit Substanzabhängigkeit und psychischen Erkrankungen
gebracht werden (Peiró, et al., 2020). Unter anderem ein Polymorphismus (single nucleotide
polymorphism), also ein Basenpaaraustausch im Gen des CB1 Rezeptors, (welcher jedoch
nicht zu einem Aminosäureaustausch im nachfolgenden Protein führt) (Hopfer, et al., 2006;
Herman, et al., 2006), sowie zwei vertauschte Basenpaare im Gen des CB2-Rezeptors. Diese
werden mit Alkoholabhängigkeit und Depression assoziiert (Ishiguro, et al., 2007). Ein
weiterer Ansatzpunkt der Forschung ist die Genregion des „fatty acid amide hydrolase
enzyme“ (FAAH). Das Gen wird im gesamten Nervensystem exprimiert und kathalysiert
den Abbau von Anandamide (AEA) und 2-Arachidonglycerol (2AG) zu Arachidonsäure und
Ethanolamin oder Glycerol (Ligresti, et al., 2005). Die Inhibierung der FAAH (auch durch
endogene Cannabinoide möglich), führt zu einem Anstieg von nicht opioid-induzierter
Analgesie (Lichtman, et al., 2002); FAAH-knockout Mäuse zeigen ein vermehrtes
Ansprechen auf exogene Cannabinoide und haben eine geringere Schmerzsensitivität
(Schlosburg, et al., 2009). Weiterhin konnte eine so genannte missense mutation (C385A)
auf Exon 3 der FAAH gefunden werden, welche mit einem höheren Risiko für
Substanzabhängigkeit assoziiert zu sein scheint (Melroy-Greif, et al., 2016).
Aber auch unspezifische Gene von biologischer Relevanz, scheinen in der Suchtentwicklung
von Cannabis sowie in Zusammenhang mit der Entstehung von psychischen Erkrankungen
gebracht werden zu können. So gibt es Hinweise, dass das GABAerge System, welches eines
der hauptsächlich inhibitorischen Systeme des Gehirns darstellt, einen Einfluss auf die
Suchtentwicklung hat. Gerade die Genregion GABRA2+4 scheint auch mit
Cannabisabhängigkeit assoziiert zu sein (Philibert, et al., 2009; McLean, et al., 1995).
Zusätzlich spielt das dopaminerge System für die Suchtentwicklung eine zentrale Rolle. So
wurden verschiedene Mechanismen, die das endogene Cannabinoidsystem und das
dopaminerge System verbinden, im Rahmen der Suchtentstehung bei Cannabiskonsum
beschrieben (Koob & Volkow, 2016; Chetia & Borah, 2020; Di Bartolomeo, et al., 2021;
van der Stelt & Di Marzo, 2003). Varianten dopaminerger Rezeptoren wie DRD2, welche
ursprünglich vorwiegend mit Alkoholabhängigkeit assoziiert wurden (Noble, et al., 2000;
14Connor, et al., 2007), konnten mittlerweile auch für das Risiko der Cannabisabhängigkeit
sowie der damit assoziierten erhöhten Suszeptibilität für Psychosen in Verbindung gebracht
werden (Colizzi, et al., 2015). Es konnte gezeigt werden, dass Cannabiskonsum in der
Adoleszenz die COMT (Catecholamin-o-methyl Transferase) modifiziert und damit zu
einem erhöhten Schizophrenierisiko führt (Caspi, et al., 2005; Bosia, et al., 2019). Zudem
belegen Studien zu epigenetischen Veränderungen durch THC-Konsum,
Histonveränderungen mit veränderter/gesteigerter Methylierung und Acetylierung
bestimmter DNA-Abschnitte an Kandidatengenen und Rezeptoren verschiedener
Neurotransmitter, wie GABA und Dopamin, die mit einer erhöhten Vulnerabilität für
Drogenabhängigkeit in Verbindung gebracht werden (Costentin, 2020). Gerade die
multifaktorielle Genese der Cannabisabhängigkeit und die oftmals damit verbundenen
psychischen Folgeerkrankungen, machen Gen-Umwelt-Interaktionen des endogenen
Belohnungs- aber auch Schmerzregulationssystems zu wichtigen zu untersuchenden
Vorgängen.
2.2.4 Diagnostik
Das ICD-10 klassifiziert Cannabismissbrauch und Abhängigkeit in der Kategorie F12
„Psychische und Verhaltensstörungen durch Cannabinoide“. Zur Diagnose des
Abhängigkeitssyndroms müssen nach ICD-10 mindestens drei der folgenden Kriterien
während des letzten Jahres gemeinsam erfüllt sein:
• Kontrollverlust mit Übermaß
• Entzugssymptomatik (körperlich und psychisch)
• Zwanghaftes Verlangen nach Konsum (Craving)
• Toleranzentwicklung (benötigen immer größere Mengen zum Wirkungseintritt)
• Großer Zeitaufwand für das Beschaffen, damit Vernachlässigung anderer
Interessen
• Fortdauernder Konsum, wider besseren Wissens um/trotz schädliche/r Folgen
Typische Symptome der Sucht sind der Zwang zum Konsum, fortschreitender
Kontrollverlust, Vernachlässigung früherer Interessen zugunsten des Drogenkonsums,
15Leugnen des Suchtverhaltens, Entzugserscheinungen bei Konsumreduktion, Nachweis einer
Toleranz gegenüber Cannabis, sowie die Veränderung der Persönlichkeit.
Zusätzlich gibt es psychiatrisch/psychologische Fragebögen wie z.B. den WHO ASSIST,
die zur Stellung einer Suchtdiagnose hilfreich sind und die Art und Schwere der Sucht
genauer differenzieren lassen. Zudem gibt es Nachweisverfahren im Blut, dem Urin, den
Haaren, die THC oder dessen Abbauprodukt THC-COOH (Carbonsäure) bei regelmäßigem
Konsum auch noch nach Wochen detektieren können. Allein die hierdurch zu
unterstellenden Größenordnungen des Konsums, lässt Rückschlüsse auf eine mögliche
Abhängigkeitsentwicklung zu.
2.2.5 Folgen auf den Organismus
Der Missbrauch von Alkohol oder Drogen geht oft mit psychischen Erkrankungen einher.
Studien konnten so zeigen, dass chronischer Cannabiskonsum mit THC-Konzentrationen
von 10% und höher, das Risiko für das Auftreten einer behandlungsbedürftigen
psychiatrischen Erkrankung, gegenüber Niemalskonsumenten, um das 5-fache erhöht (Di
Forti, et al., 2019). Es konnte ein Zusammenhang zwischen Cannabiskonsum und der
Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen wie Depression und schizophrenieformer
Psychosen hergestellt werden (Bosia, et al., 2019; Hasan, et al., 2020; Feingold & Weinstein,
2020). Zudem konnte gezeigt werden, dass unter Patienten mit einer psychotischen
Erkrankung, die Prävalenz für Cannabiskonsum deutlich höher zu sein scheint als in alters-
und geschlechts-ausbalancierten Kontrollgruppen (Green, et al., 2005). Cannabiseinfluss im
sich entwickelnden Organismus kann epigenetische Prozesse verändern, die zu funktionellen
Konsequenzen führen. Das Team um Smith postuliert möglicherweise sogar vererbbare
Veränderungen genetischer Prozesse, die in den Zusammenhang mit dem autistischen
Formenkreis (ASD) und ADHS (ADHD) stehen (Smith, et al., 2020). Bossong und Niesink
beschreiben zudem eine reversible Zerstörung des Endocannabinoidsystems aufgrund THC-
Exposition, die eine Aussetzung der physiologischen Kontrolle über Glutamat und GABA-
Freisetzung während der THC-Exposition habe, wodurch es zu einer Veränderung der
neuronalen Kreisläufe im präfrontalen Cortex kommen kann. Diese neuronale Vernetzung
wird abhängig von erlebter und gelebter Erfahrung ausgebildet und Veränderungen in diesen
Netzwerken können zur Entstehung von Psychosen und Schizophrenie führen (Bossong &
16Niesink, 2010; Murray, et al., 2017). Mittlerweile ist ein zellulärer Signalweg zur Entstehung
einer schizophrenieformen Psychose an adoleszenten Mäusen detektiert worden, der einen
möglichen Mechanismus zur Entstehung einer THC-assoziierten Psychose auf molekularer
Ebene beschreibt (Ibarra-Lecue, et al., 2018). Hirnmorphologische Veränderungen im
Frontal- und Temporallappen, sowie im Cerebellum, denen chronischer Cannabiskonsum
zugrunde liegt, konnten mit bildgebenden Verfahren aufgezeigt werden. Diese zeigten
sowohl bei adoleszenten Probanden als auch im Erwachsenenalter ein gestörtes
Funktionsmuster (Batalla, et al., 2013). Da Cannabis hauptsächlich in Form eines
Tabakgemisches inhalativ konsumiert wird, konnten Meier und Kollegen bei dieser Art des
Konsums im Vergleich zu reinem Tabakkonsum eine deutliche Erhöhung toxischer Stoffe
im Organismus nachweisen (Meier, et al., 2020). Das Risiko zur Entstehung eines hiermit
assoziierten Lungenkarzinom scheint um das doppelte erhöht zu sein (Underner, et al.,
2014).
2.2.6 Therapie der Cannabisabhängigkeit
Cannabiskonsum genießt in der deutschen Gesellschaft eine relativ hohe Akzeptanz. Der
Konsum wird als relativ wenig gesundheitsschädigend empfunden und die
Cannabisabhängigkeitspotenzial als gering eingeschätzt. Das Abhängigkeitsrisiko für
Cannabis beträgt 6,2% und liegt damit unter dem von Alkohol 11,2% und Nikotin 36%
(Behrendt, et al., 2009). Dennoch werden in Deutschland ca. 56% der Erstkontakte mit dem
Suchthilfesystem, aufgrund von Problemen mit Cannabis getätigt (EMCDDA, 2020) und die
Therapiemöglichkeiten sind limitiert. Die Existenz eines spezifischen
Cannabisentzugssyndroms war lange Zeit umstritten, mit der Beschreibung eines solchen
spezifischen Entzugssyndroms bei Cannabisabhängigkeit im Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-5) 2013, wurde dies erstmals operationalisiert. Dieses
Entzugssyndrom scheint gleiche molekulare Grundlagen wie Entzugssyndrome anderer
illegaler Drogen (Cocain, Morphin etc.) zu haben, nämlich das Ausbleiben des
drogeninduzierten Dopaminüberschusses. Durch diesen wird die Schwelle zur Aktivierung
des nicht-drogenkekoppelten Belohnungssystems eleviert. Dieser relative Dopaminmangel
erzeugt dadurch eine Entzugssymptomatik (Oleson & Cheer, 2012; Koob & Volkow, 2016).
Die körperlichen Entzugssymptome sind noch nicht vollständig katalogisiert, generelle
17Unruhe, Schlafstörungen und Depression sowie Angstzustände und Appetitlosigkeit werden
aufgeführt (Berger & Hecht, 2009).
2.2.6.1 Verhaltenstherapeutischer Ansatz
Die kognitive Verhaltenstherapie (CBT) bei Erwachsenen sowie die motivierende
Intervention (MET) und die systemische multidimensionale Familientherapie (MDFT) bei
Jugendlichen und jungen Erwachsenen, bilden die wichtigste evidenzbasierte Grundlage bei
der Behandlung von Cannabisabhängigkeit. Jedoch ist eine Behandlung mit dem Ziel der
dauerhaften Abstinenz nur schwer realisierbar, es stellen sich unter psychotherapeutischer
Behandlung nur moderate Abstinenzraten ein (Bonnet & Scherbaum, 2005).
2.2.6.2 Medikamentöser therapeutischer Ansatz
Aufgrund geringer Evidenz sind bis dato keine Medikamente zur Therapie einer
Cannabisabhängigkeit zugelassen. Es wird diskutiert ob CB1-Rezeptor-Agonisten die
psychischen Entzugssymptome mildern können (Dronabinol, Nabiximol) und es gibt
Hinweise, dass serotonerge Antidepressiva das Craving verlängern und die Rückfallquote
erhöhen (Allsop, et al., 2014). Darüber hinaus fokussiert sich der
psychopharmakotherapeutische Ansatz auf die Behandlung von Komorbiditäten
(Valproinsäure, Gabapentin) und die symptomatische Therapie von Entzugssyndromen oder
Zuständen, die zum Konsum geführt haben.
182.3 Cocaine- and amphetamine- regulated Transcript
(CART)
2.3.1 CART zentral
Cocaine- and amphetamine regulated Transcript (CART) wurde erstmalig innerhalb eines
PCR-Screenings als neuartige mRNA (899bp) im Striatum von Ratten isoliert, welche zuvor
mit Cocain und Amphetamin behandelt wurden (Douglass, et al., 1995). Seither sind CART-
mRNA und -Proteine in Gehirn (vor allem Hypothalamus), Zirbeldrüse, Nebenniere und
Darm in relevanter Menge nachgewiesen worden und deren Involvierung in Stress- und
Belohnungssysteme, der Nahrungsaufnahme, sowie in kognitive Funktionen des Lernens
und der Erinnerung, nebst Schlaf und Reproduktion wissenschaftlich beschrieben worden
(Vicentic & Jones, 2007; Subhedar, et al., 2014). Das Vorfinden von CART im
mesolimbischen Dopaminkreislauf führte zu funktionellen Studien, die zum größten Teil in
Tierversuchen den modulierenden Effekt von CART beleuchteten und es in den
Zusammenhang zu Abhängigkeitserkrankungen bringen konnten (Chengpeng, et al., 2017).
Diese Studien fokussieren sich vor allem auf die Auswirkungen von Stressreizen wie zentral
stimulierende Substanzen auf zentrale neuronale Kreisläufe, die mit der Entstehung von
Suchterkrankungen in Verbindung gebracht werden, nämlich u.a. das mesolimbische
Dopaminsystem und isoliert subcortikale Kerngebiete wie Nucleus accumbens, Nucleus
arcuatus und der ventral Tegmentalen Area die damit natürlich zusammenhängen (O Koylu,
et al., 2006; Cho, et al., 2015). Hierbei konnte gezeigt werden, dass CART eine zentrale
Rolle in der Verarbeitung von Stress einnimmt und eine dämpfende protektive Wirkung bei
übermäßiger zentraler Stimulation auf die Locomotorregion hat (Kimmel, et al., 2000;
Kuhar, 2016). CART gilt als inhibitorischer Neuromodulator, der bei der Anwesenheit von
psychostimulierenden Substanzen wie z.B. Cocain und Amphetaminen, den
drogeninduzierten Belohnungskreislauf über die Dämpfung der Dopaminsensibilisierung
modifiziert (Peng, et al., 2014). Auch konnte gezeigt werden, dass Dopaminrezeptoren durch
wiederholte Cocaingabe hochreguliert und gleichzeitig die Aktivierung der CART-
Expression angeregt wurde. Hohe CART-Konzentrationen wiederum eine inhibitorische
Wirkung auf die Rezeptorphosphorylisierung und damit das Aktivitätsmuster hatten
(Philpot, et al., 2005; Hubert, et al., 2008; Fekete & Lechan, 2013; Peng, et al., 2014). Bei
direkter Injektion von CART-Proteinen in den Nucleus accumbens und die VTA (ventral
tegmentale Area) im Tierversuch, konnte die Wirkung von stimulierenden Substanzen durch
19CART stark abgeschwächt werden. Es folgte ein verändertes Verhalten der Tiere auf das
Angebot dieser Substanzen (Kimmel, et al., 2000; Chengpeng, et al., 2017) was vermuten
lässt, dass die Rolle von CART in Bezug auf das suchtgekoppelte Motivation (bisher für
Amphetamine, Cocain, Alkohol und Coffein und Belohnung durch Nahrungsaufnahme
beschrieben) eine inhibitorische dämpfende und damit neuroprotektive Rolle einzunhemen
scheint (Walker, et al., 2021; Liu, et al., 2018; Peng, et al., 2014). Gesteigerte
Konzentrationen zeigen sich im Hypothalamus der Ventral-tegmentalen-Area, Amygdala,
Nucleus accumbens und Nucleus arcuatus, also in Bereichen die mit dem Belohnungssystem
in Zusammenhang gebracht werden (Liu, et al., 2018). Diese Konzentrationssteigerungen
zeigten jedoch auch eine Abhängigkeit zu Dauer und Art der Stimulation (Dayas, et al.,
2008; Kimmel, et al., 2000; Philpot, et al., 2005).
Über die Auswirkung von Stressreizen die zentrale Dämpfung erzeugen wie z.B.
Opiate/Opioide oder Cannabisprodukte, ist wenig bekannt. Die Auswirkung nebst
Rückkopplungsmechanismen auf das mesolimbische Dopamin- und Glutamat-System ist bei
dämpfenden Drogen jedoch mit denen von stimulierenden Drogen stark vergleichbar
(Swapnali & Borah, 2020). Damit ist der Regelkreis, der für die Aufrechterhaltung des
Drogenkonsums verantwortlich gemacht wird idem. Gleich ist jedoch nicht die Wirkung auf
die einzelnen Bereiche des Hypothalamus und der subcortikalen Kerngebiete. Über die
Auswirkung von zentral dämpfenden Substanzen wie Cannabis oder Opiate/Opioide auf die
CART-Expression ist wenig publiziert, im Tiermodell gibt es Hinweise auf eine zentrale
CART-Level-Reduktion im Rahmen einer chronischen Morphinexposition (Malboosi, et al.,
2020; Bakhtazad, et al., 2016). Über die Wirkung von Cannabis auf die Expression von
CART, gibt es bisweilen keine wissenschaftlich veröffentlichten Daten.
2.3.2 Die Verbindung von CART mit dem Endocannabinoidsystem
Die Darm-Gehirn-Achse (Gut-Brain-Axis) bildet ein komplexes Netzwerk an
Kommunikation auf neuronaler Ebene, für den Informationsaustausch von Gehirnarealen
v.a. vom Hypothalamus zur nahrungsbezogenen Peripherie (Enterozyten, Lipozyten). Über
Neurotransmitter, Gewebsmediatoren und Hormone, erfolgen so Rückkopplungs- und
Modifikationsvorgänge, die für den Energiehaushalt des Organismus entscheidend sind
(Konturek, et al., 2004). Die Hormone, Neurotransmitter und Mediatoren dieser Achse
20werden in orexigene/anabole und anorexigene/katabole Peptide unterteilt. Abbildung 1 zeigt
(vereinfacht) dieses Kommunikationskonstrukt mit dem Augenmerk auf die Interaktion
zwischen Peripherie und zentralem Nervensystem. Die peripher gebildeten Hormone wie
Leptin, Ghrelin und Insulin haben direkten Einfluss auf hypothalamische Areale (Chu, et al.,
2018). Sie können die Blut-Hirn-Schranke passieren und durch die Bindung an spezifische
Rezeptoren, auf verschiedene Regionen des zentralen Nervensystems wirken (Majdic,
2009). Diese Kommunikation ist zentraler Bestandteil für die Entstehung von Hunger- und
Sättigungsgefühl und damit der Steuerung des Energiehaushaltes (Konturek, et al., 2004).
Das cocaine-and-amphetamine-regulated Transcript codiert für ein zentrales Peptid im
Steuerungszentrum des Energiehaushalts des Körpers, seine Konzentrationsänderung
beeinflusst maßgeblich das Appetitempfinden und damit das Beenden der
Nahrungsaufnahme im Tiermodell (O Koylu, et al., 2006; Zhang, et al., 2012; Chapman &
Waldenström, 2015; Murphy, 2005; Wan, et al., 2016).
Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung des Regelkreises zur Verbindung zwischen Peripherie und Gehirn, zeigt die
neuronale Interaktion zur Regulierung des Energiehaushaltes. POMC/CART = proopiomelanocortin/cocaine-and
amphetamine-regulated transcript; NPY = Neuropeptide Y; AgRP = agouti-related peptide. PYY = Peptid YY (Gale, et
al., 2004) https://www.researchgate.net/figure/Appetite-fat-and-intestine-Gale-et-al-2004-POMC-
CART_fig3_278067952
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