COMPTE RENDU DE LA CONFÉRENCE VIRTUELLE SUR LES RÉTROVIRUS ET LES INFECTIONS OPPORTUNISTES (VCROI 2021) - BERTRAND LEBOUCHÉ MD PHD - PNMVH
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Compte rendu de la conférence virtuelle sur les
rétrovirus et les infections opportunistes (vCROI 2021)
Bertrand LEBOUCHÉ MD PhD
2 Déclarations de possibles conflits d’intérêts B. Lebouché
Titulaire d’une chaire de mentorat de la Stratégie de recherche axée sur le
patient (SRAP) des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) en
essais cliniques novateurs
Récipiendaire d’une bourse de recherche dans le cadre de la
Lettre d’entente no 250 FMOQ/MSSS (ministère de la Santé,
Québec, Canada)
A reçu des honoraires pour des consultations ou à titre de
consultant de la part de MSD/Merck, ViiV et Gilead
A reçu des subventions de recherche (versées à l’Institut de
recherche du CUSM) de la part de MSD/Merck, Gilead, Abbvie
et ViiV
Une pandémie de SARS- COV-2 à la CROI 2021 • Publications dans la dernière année • HIV : 6600 • SARS-CoV-2 : >64,000 • Présentations orales : 50% sur SARS-CoV-2 • 1153 abstracts + 66 late breakers
4
Points forts
• Antirétroviraux approuvés
• ART et grossesse
• ART et prise de poids
• Nouveaux ART
• Prévention et Nouvelles PrEP
Antirétroviraux approuvés
CAB/RLP
ATLAS-2M: Long-Acting Injectable CAB + RPV Q4W vs
Q8W in Patients With Viral Suppression
▪ Randomized, multicenter, open-label phase IIIb noninferiority trial
Virally-suppressed individuals Long-acting cabotegravir 600 mg +
(HIV-1 RNA < 50 copies/mL) Rilpivirine 900 mg Q8W
Maintenance through
receiving long-acting (n = 522)
Wk 96; participant
cabotegravir + rilpivirine Q4W
option to continue
or oral standard of care; Long-acting cabotegravir 400 mg +
through Wk 152
no evidence of HBV Rilpivirine 600 mg Q4W
(N = 1045) (n = 523)
▪ Analysis of primary endpoint (HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL at Wk 48 in ITT-E) showed
Q8W dosing was noninferior to Q4W[1]
▪ Secondary endpoints: HIV-1 RNA ≥ 50 or < 50 copies/mL at Wk 96 (ITT-E); CVF;
viral resistance in patients with CVF; safety[2]
1. Overton. Lancet. 2020;396:1994. 2. Jaeger. CROI 2021. Abstr 401. Slide credit: clinicaloptions.com
ATLAS-2M: Wk 96 Viral Suppression and Resistance
Outcomes (ITT-E)
Viral Responses at Wk 96
100 91.0 Adjusted Treatment Difference for HIV-1
90.2 Q8W CAB + RPV LA
(n = 522) RNA ≥ 50 copies/mL at Wk 96 (95% CI)
80
Q4W CAB + RPV LA
Participants (%)
(n = 523) Q8W Q4W
60
1.0
4% NI margin
40
-0.6 2.5
20
6.9 8.6
2.1 1.1 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
0 Difference (%)
CVF Virologic Success No Virologic
(VL ≥ 50 c/mL) (VL < 50 c/mL) Data Rassurant :
seulement un nouvel
▪ CVF: n = 2 in Q4W arm, n = 9 in Q8W arm, with
HIV-1 RNA1 case
< 50 between Wks
copies/mL: 48vs
91% and 96
90% échappement
‒ RPV RAMs: n = 7 of 9 in Q8W arm, n = Confirmed virologic
1 of 2 in Q4W arm failure: 2% vs 1% virologique entre
‒ INSTI RAMs: n = 5 of 9 in Q8W arm, n = 2 of 2 in Q4W arm sem. 48 et 96
Jaeger. CROI 2021. Abstr 401. Adapté de clinicaloptions.com
ATLAS-2M: Wk 96 Safety and Tolerability
▪ AE profiles similar between Q8W, Q4W dosing; consistent from Wk 48 to Wk 96
Q8W D from Q4W D from Q8WRéactions Q4W au
AE, n (%) ISRs
(n = 522) Wk 48 (n = 523) Wk 48 (n = 522) (n = 523)
site d’injection
Any AE 488 (93) +15 499 (95) +17 Number of injections, n 12,832 23,855
(ISR) diminuent
Drug-related AE 415 (80) +15 413 (79) +14 ▪ Excluding ISRs, n 3400entre sem.4157
48
▪ Excluding ISRs 122 (23) +13 146 (28) +21 ▪ Injection site pain, n (%) 2662 (21) et 96.
3295 (14)
▪ Injection site nodule, n (%) 188 (1) 297 (1)
Any grade ≥ 3 57 (11) +4 65 (12) +16 ▪ Injection site discomfort, n (%) 134 (1) 148 (
ATLAS-2M : Quoi retenir ▪ Données plutôt rassurantes à 96 semaines ▪ Il est temps de passer de la recherche à la pratique, à la clinique ▪ Qu’on le veuille ou non, qu’on aime ou non, on va injecter sous peu nos patients avec CAB/RLP ou CAB en PrEP. Alors autant s’y préparer dès maintenant! ▪ À régler rapidement : ce qu'il faut faire lorsque les gens oublient une dose ou sont retardés dans leur dose IM. Cela va revenir souvent : les pharmaciens vont devoir nous aider pour établir des recommandations simples !
B/F/TAF
4-Yr Outcomes With BIC/FTC/TAF for Initial ART
▪ Safety, efficacy of BIC/FTC/TAF through Wk 144 shown in 2 randomized, controlled phase III studies
with optional open-label extensions[1]
‒ Current analysis assessed Wk 192 outcomes from both studies[2] Wk 144 Wk 192
BIC/FTC/TAF QD +
Study 1489: DTG/ABC/3TC placebo Open-label BIC/FTC/TAF
HLA B*5701 neg (n = 314)
No chronic HBV BIC/FTC/TAF placebo +
Treatment-naive eGFRCG ≥ 50 mL/min DTG/ABC/3TC QD Open-label BIC/FTC/TAF
adults with HIV-1 RNA (n = 315)
≥ 500 copies/mL; no
known resistance to BIC/FTC/TAF QD +
FTC, TAF, ABC, 3TC DTG + FTC/TAF placebo Open-label BIC/FTC/TAF
Study 1490: (n = 320)
eGFRCG ≥ 30 mL/min BIC/FTC/TAF placebo +
DTG + FTC/TAF QD Open-label BIC/FTC/TAF
(n = 325)
1. Orkin. Lancet HIV. 2020;7:e389. 2. Workowski. CROI 2021. Abstr 415. Slide credit: clinicaloptions.comFirst-line BIC/FTC/TAF:
Wk 192 Virologic Outcomes and Resistance
▪ No emergent resistance
detected to any BIC/FTC/TAF
HIV-1 RNA < 50 copies/mL Through Wk 192 component in any group
BIC/FTC/TAF DTG/ABC/3TC→BIC/FTC/TAF DTG + FTC/TAF→BIC/FTC/TAF
▪ One participant developed
Study 1489 Study 1490 NRTI resistance (M184V)
100 99.6
100 100 with DTG/ABC/3TC; switched
99.7 98.9 99.6 99.2 99.0 100 99.3 99.2 to BIC/FTC/TAF and achieved
Participants (%)
80 80
and maintained HIV-1 RNA
60 60 < 50 copies/mL
40 40
▪ Efficacy maintained in
20 20 participants who switched
0 0 from DTG-containing
BIC/FTC/TAF 24 48 72 96 120 144 168192 BIC/FTC/TAF 24 48 72 96 120 144 168192 regimens to BIC/FTC/TAF at
Start Wk Start Wk Wk 144 or later
Workowski. CROI 2021. Abstract 415. Slide credit: clinicaloptions.comFirst-line BIC/FTC/TAF: Wk 192 Safety and Tolerability
Study 1489 Study 1490 Study 1489 Study 1490
Adverse Event, % BIC/FTC/TAF BIC/FTC/TAF Laboratory Abnormality, % BIC/FTC/TAF BIC/FTC/TAF
(n = 314) (n = 320) (n = 314) (n = 320)
Frequency ≥ 10% Grade 3/4 32 29
▪ Diarrhea 19 23 Frequency ≥ 3%
▪ Headache 16 20 ▪ Increased lipase 20 3
▪ Nasopharyngitis 17 18 ▪ Increased creatinine kinase 11 9
▪ Upper respiratory infection 16 15 ▪ Increased fasting LDL 5 5
▪ Syphilis 15 14 ▪ Increased AST 5 3
AE related to study drug 32 24 ▪ Increased ALT 3 3
▪ Diarrhea 5 5 ▪ Decreased neutrophils 3 3
▪ Headache 6 3 ▪ Increased amylase 3 3
▪ Nausea 5 3
AE leading to discontinuationStudies 1489 & 1490: B/F/TAF in ART-Naïve Adults
‡
Weight Change from Baseline on B/F/TAF through Week 192*
Median Annual Weight Change
7
6
Weight Change, kg 5
1 Year 4
0.3
4 Year 3
0.4 0.9
0.7 0.4 Year 2
3
Year 1
2 2.9 3
Weight gain: ~ 3 kg in first 48
1
wks then ~ 1 kg/yr,
0
consistent with previous
Study 1489 Study 1490 studies
Most of the weight change took place in the first year,
followed by annual changes of +0.3-1.0 kg/year
PLWH, persons living with HIV
* Includes only participants initially randomized to B/F/TAF
15
Workowski K, et al. vCROI 2021. #415EBONY Trial: Impact of Switch to Bictegravir/F/TAF on
Psychiatric Symptoms and Neurocognition
• Prospective, single-arm, open-label, pilot study
(n=109) Key Outcomes After Switch to Bictegravir/F/TAF
80
Baseline
– HIV RNA 50 mL/min) 66%*
*PQue puis-je donner à mon patient qui a déjà eu un échec virologique ou un historique de résistance inconnu? M184V: B/F/TAF ou DTG/3TC?
Argument
Studies 1489 & 1490: B/F/TAF in ART-Naïve Adults – Week 144 Analysis supplémentaire ‡
contre le test de
Virologic Outcomes in the Presence of Transmitted Drug Resistance résistance
at W144*
systématique en
début de suivi?
B/F/TAF (n=634) DTG/ABC/3TC (n=315) DTG + F/TAF (n=325)
99 98 100 100 100 100 100 99 98 98 100 100
100 96
92
HIV-1 RNALAMRES Study Group: Impact of M184V on Virologic
Outcomes Following Switch to Dolutegravir/3TC
• Retrospective study in real-life setting
(n=533; France, Italy, Spain) Characteristics at Time of Switch
Patient
– HIV RNA ≤50 copies/mL prior to switch to dolutegravir/3TC (n=533)
– ≥1 previous HIV RNA and/or HIV DNA genotypic Male (%) 79
resistance test White/back/Hispanic/other (%) 73/4/3/18
HIV subtype B (%) 74
• Primary outcome
Median CD4 (cells/mm3) 691
– Impact of past M184V on experiencing virologic failure
Previous ART exposure (%)
(2 consecutive determinations of HIV RNA >50 copies/mL 3TC/FTC 57
or 1 determination of HIV RNA >200 copies/mL) 1st generation INSTI 31
Dolutegravir 27
• Past M184V detected prior to switch
Failure prior to switch (%)
– Overall: 7% ≥1 39
INI failure 3
– Detected ≤ and > 5 years: 2% versus 5% Historical resistance (%)
PI/NRTI/NNRTI/INI 4/12/17/LAMRES Study Group: Impact of M184V on Virologic
Outcomes Following Switch to Dolutegravir/3TC
• Overall probability of virologic failure after switch
Virologic Failure Following Switch
to dolutegravir/3TC to Dolutegravir/3TC
– 1 and 2 years: 3% and 5% 0.5
Detection of M184V before switch
– Genotypic resistance tests available in 4/22 Never
Probabilité d’un échec virologique
Probability of Virologic Failure
0.4 >5 years
• No resistance to INSTI or NRTI was detected ≤5 years après switch to DTG/3TC très bas
après 2 ans.
• Significantly higher probability of virologic failure 0.3 Une ancienne M184V a plus
in patients with M184V detected ≤5 years prior d’impact si détectée récemment < 5
versus >5 years prior to switch ans avt switch
0.2
• Factors significantly associated with virologic
failure after switch to dolutegravir/3TC
0.1
– More recent detection of M184V
– Peak viremia 0
0 6 12 18 24
– Previous resistance to ≥3 drug classes
Question: pourquoi avoir switché à Months
DTG/FTCAfter Switch
Santoro MM, et al. vCROI 2021. Abstract 429. quand il existe une M184V? 20ART during Pregnancy – Postpartum period
What to Start in Pregnancy: DHHSGuidelines update Feb10, 2021
Preferredtwo NRTIs Preferred
Abacavir/3TC or
• Integrase inhibitor:
TDF/FTCor TDF/3TC Plus - Raltegravir (twice daily) or
Alternative: NRTITAF/FTC
- Dolutegravir (Preferred ARV for Acute HIV
inf and late presentation to care).
Discussion if used during preconception
Bictegravir (insufficient data) and early pregnancy
Elvitegravir/cobi (PKconcerns) or
DRV/cobi (PKconcerns) ATV/cobi
• Protease inhibitor: Darunavir/ritonavir
(PKconcerns)
DOR(insufficient data) (twice daily)or Atazanavir/ritonavir
Fostemsavir (insufficient data)
https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/perinatal/whats-new-guidelinesIMPAACT 2010 Update: Safety and Efficacy of DTG vs
EFV, TDF vs TAF in Pregnancy and Postpartum Period
▪ Randomized, open-label, international, phase III noninferiority trial at 22 sites in 9 countries
DTG 50 mg QD + FTC/TAF 200/25 mg QD
(n = 217)
ART-naive,* HIV-infected
pregnant women at DTG 50 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD Mothers and infants
14-28 wks of gestation (n = 215) followed for 50 wks
(N = 643) postpartum
EFV/FTC/TDF 600/200/300 mg QD
*< 14 days ART in current pregnancy permitted. (n = 211)
▪ Primary safety endpoints through Wk 50 ▪ Prior analysis reported virologic suppression
postpartum: maternal and infant ≥ grade 3 AEs, rates at delivery significantly higher with DTG-
infant mortality, infant HIV infection based ART vs EFV/FTC/TDF; less frequent adverse
pregnancy outcomes with DTG + FTC/TAF vs
▪ Primary efficacy endpoint: maternal HIV-1 RNA
other 2 arms[1]
< 200 copies/mL at delivery
▪ Current analysis reports updated safety and
efficacy data through 50 wks postpartum[2]
1. Chinula. CROI 2020. Abstr 130LB. 2. Chinula. CROI 2021. Abstr 177. Slide credit: clinicaloptions.comIMPAACT 2010 Update: Maternal Virologic Response
Maternal HIV-1 RNA < 200 Copies/mL at Postpartum Wk 50 Maternal Virologic Failure* at ≥ 24 Wks on Study
100 P = .97 100 Plus d’échecs virologiques sous EFV /DTG
(10% versus 5%)
96.3 96.4
80 80 P = .012
P = .63 P = .40
60 60 10.4
40 40
5.1
20 20 4.1
0 0
Combined EFV/FTC/TDF DTG+FTC/TAF DTG+FTC/TDF EFV/FTC/TDF
DTG Arms
Per ITT analysis Indétectabilité comparable entre les 3 bras en post-partum Post hoc comparisons
Chinula. CROI 2021. Abstr 177. *2 successive HIV-1 RNA ≥ 200 copies/mL Slide credit: clinicaloptions.comIMPAACT 2010 Update: Maternal and Infant Safety
Through 50 Wks Postpartum
40 DTG+FTC/TAF DTG+FTC/TDF EFV/FTC/TDF
Women/Infants with AE (%)
Décès Néonatal signif. moins fréquent avec
30 30.8 30.9 DTG+FTC/TAFvs EFV/FTC/TDF
27.9 28.6
25.1 25.3
20
P = .008
P < .001
10
8.5
6.9 7.0
1.0 2.0 4.6
0
Maternal Grade ≥ 3 AE Infant Grade ≥ 3 AE Infant Death Stillbirth or Infant
Death (Post hoc)
Chinula. CROI 2021. Abstr 177. Adapté de clinicaloptions.comIMPAACT 2010 Update: Maternal Weight Change and
Postpartum Obesity
Maternal Weight Change: Enrollment Maternal BMI ≥ 30 kg/m2 at 50 wks Postpartum
Through 50 wks Postpartum
P = .056
0.000 25 P = .31 P = .37
Average Weekly Weight Change
-0.027 20 22.6
18.4
Women (%)
-0.050 15
-0.050 15.0
10
-0.084
5
P < .001
-0.100 P = .041 P = .002 0
Le DTG + TAF/FTC a gagné le plus de poids .
DTG+FTC/TAF DTG+FTC/TDF EFV/FTC/TDF
- gain de poids + proche du gain de poids recommandé pendant la grossesse
Post hoc statistical comparisons associé à un risque plus faible de toute issue défavorable de la grossesse,
Chinula. CROI 2021. Abstr 177.
- suggérant que les femmes enceintes traitées par EFV/TDF/FTC ne prennent
pas suffisamment de poidsIMPAACT 2010: que retenir ? • Indétectabilité atteinte plus rapidement avec un régime à base de DTG (P < .001) • Les issues défavorables lors de la grossesse moins fréquentes avec DTG+FTC/TAF (24.1%) vs DTG+FTC/TDF (32.9%) et EFV/FTC/TDF (32.7%) • Réaffirme les recommandations de l’OMS pour l’utilisation du dolutégravir pour toutes • TAF pourrait être préférable à TDF lors de la grossesse : un future vrai changement de pratique dans les recommandations ? Chinua. CROI2020. Abstr 130LB.NCT03048422.
ART et prise de poids
Contexte avant la vCROI 2021 :
INSTIs et prise de poids
INSTIs and TAF have been associated with weight gain in multiple studies
Weight gain among suppressed patients switching therapy is less well
described
Questions that remain incompletely understood:
• The relative contributions of INSTIs and TAF to weight gain
• TAF and/or TDF effect
• The effects of different INSTIs on weight gain
• The risk factors for weight gain with INSTIs or following ART
initiation
• The clinical implications of weight gain (cardiometabolic disease
or outcomes)Change in Weight Following Switch to ART Containing
INSTIs or TAF (2007-2018)
• HOPS Cohort (US) study (n=736), retrospective, t>10 yrs
– Medical records of INSTI-naïve and HIV RNA suppressed for ≥1 year on non-INSTI ART
– Switched ART (INSTI and non-INSTI-based) and remained HIV RNA suppressed
• On switch regimen for ≥6 months
• ≥2 BMI values (≥2 in year before switch and ≥1 post-switch)
• Outcomes
– Weight change before and after switch using generalized linear mixed effects models
– Estimated relative contribution INSTI- and TAF-containing ART to BMI gain by contrasting
estimated slopes
Palella F, et al. vCROI 2021. Abstract 504.Change in Weight Following Switch to ART Containing
INSTIs or TAF (2007-2018)
• Switching to INSTI-based ART was
Predicted BMI Trajectories
associated with a more rapid weight gain
Pre-Switch Post-Switch
during the 1st 8 months post-switch 28.5
INSTI + TAF
– No differences in weight gain were apparent (n=189) INSTI
by INSTI type (n=253)
Estimated BMI (kg/m2)
• TAF was associated with more rapid 27.2 Non-INSTI + TAF (n=128)
weight gain post-switch versus non-TAF INSTI (n=441)
Non-INSTI
(n=167)
• Older age and higher baseline BMI but not
sex or race/ethnicity were associated with 26.5 Non-INSTI
more rapid weight gain (n=295)
25.5
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120
Time From Regimen Switch (month)
Palella F, et al. vCROI 2021. Abstract 504.Trio Health HIV Research Network:
Weight Gain After Switching to INSTI-Based ART
• Retrospective, observational study
Baseline Characteristics
(2015-2019; n=2272)
Elvitegravir Bictegravir Dolutegravir Raltegravir
– Virologically suppressed before switch (n=887) (n=713) (n=631) (n=41)
to an INSTI-based ART AgeTrio Health HIV Research Network:
Weight Gain After Switching to INSTI-Based ART
Weight Gain at 1 Year Post Switch
• Mean increase in weight after 1 year
– Elvitegravir (1.5 kg), bictegravir (0.9 kg), dolutegravir (1.2 kg),
raltegravir (1.9 kg) 100
Elvitegravir
Bictegravir
• Multivariate analysis of weight gain ≥3%, ≥5%, ≥10% found Dolutegravir
no difference by INSTI groups 80 Raltegravir
• Factors significantly associated with gain by categories of
Patients (%)
weight gain (adjusted RR) 60 *P2 questions pour le clinicien • Comment conseillez-vous les patients qui commencent un INSTI concernant les effets secondaires possibles, y compris la prise de poids ? • Arrêtez-vous (switcher) un INSTI si un patient prend du poids? Si oui, quel seuil de prise de poids utilisez-vous?
ART en développement Le futur est dans le longue action
New Drugs in Development
Entry inhibitors:
Attachment inhibitor:
Fostemsavir
UB-421 Maturation inhibitor
CCR5Antagonist:
GSK3640254 (non-
Leronlimab
boosted)
Fusion Inh.: Albuvirtide
Capsid inhibitor
Multisite: Combinectin
Lenacapavir
Broadly neutralizing Abs
Reverse Transcriptase Inh. (RTI)
Nucleoside RTI (NRTIs)
Nonnucleoside RTI (NNRTIs)
Long-acting rilpivirine (RPV)
MK-8507
Nucleoside RTtranslocation Integrase strand transfer inhibitors (INSTI)
inhibitor: Islatravir Long-acting cabotegravir (CAB) Gandhi M, Gandhi RT. NEJM
2014;371:248-259.New Drugs in Development
Entry inhibitors:
Attachment inhibitor:
Fostemsavir
UB-421 Maturation inhibitor
CCR5Antagonist:
GSK3640254 (non-
Leronlimab
boosted)
Fusion Inh.: Albuvirtide
Capsid inhibitor
Multisite: Combinectin
Lenacapavir
Broadly neutralizing Abs
Reverse Transcriptase Inh. (RTI)
Nucleoside RTI (NRTIs)
Nonnucleoside RTI (NNRTIs)
Long-acting rilpivirine (RPV)
MK-8507
Nucleoside RTtranslocation Integrase strand transfer inhibitors (INSTI)
inhibitor: Islatravir Long-acting cabotegravir (CAB) Gandhi M, Gandhi RT. NEJM
2014;371:248-259.Lenacapavir (LEN)
• Le lénacapavir (GS-6207 ou LEN) : premier
inhibiteur de capside du VIH-1 agissant à CAPELLA: LEN in People with Multi-Drug Resistant HIV
plusieurs étapes du cycle de la réplication virale,
développé en oral (demi-vie 11-13 jours) et
en long acting (ts 6 mois).
• Étude de phase II/III, randomisée, en double
insu comparant en monothérapie pendant 14
jours le LEN par rapport à un placebo (600 mg à
J1 et J2 et 300 mg à J8 en oral),
• Population: patients largement prétraités, en
échec virologique avec une résistance
documentée à au moins 2 ARV dans au moins 3
classes thérapeutiques.
• Patients ensuite inclus dans un traitement de
maintenance avec du LEN injectable (927 mg)
tous les 6 mois associé à un traitement optimisé
après un traitement oral dans le groupe placebo
Segal-Maurer Set al, CROI2021,#127LEN: Antiviral Activity During FunctionalMonotherapy
À J15, 88 % sous LEN avaient une baisse d’au moins 0,5 log10 cp/mL / à 17 % sous placebo
(différence de 71 %, p < 0001)
Segal-Maurer Set al, CROI2021,#127Capsid inh.
HIV RNAInhibiteur de Maturation Inhibitor: GSK3640254 (GSK ‘254)
• Inhibition de dernier clivage entre la p24 et SP1,
entraînant la formation de virus immatures, non
infectieux
• Phase 2a randomisé en double insu contre placebo
chez patients VIH-1 naïfs: efficacité, tolérance et
pharmacocinétique
• Monothérapie 1 fois par jour, avec un repas à
teneur en graisses modérées
• Résistance émergeant chez participants recevant
10 j de monothérapie (partie 1): 4/6 à 200 mg
• Protocole modifié à 7 jours de monothérapie
(partie 2): pas de résistance
• Étude de phase 2b du GSK ‘254 avec 2 NRTI chez
naïfs
Spinner Cet al, CROI2021, #126NRTTI
Islatravir (MK-8591)
• Nucleoside RTtranslocation inhibitor
(NRTTI)
• Long intracellular half-life (78-120 h):
potential for once daily, once weekly orless
frequent dosing
• Phase 3 trials: evaluating ISL/DOR (0.75
mg/100 mg) daily for:
• Switch1,2
• People with multi-drug resistance3
• Treatment naïve participants4
Schurmann et al, Lancet HIV, 2020; 1NCT04223791; 2NCT04223778; 3NCT04233216; 4NCT04233879; 5Markowitz
Covid-1 M, CROI 2020, #89LB; 6NCT04003103; 7Matthews R, IAS 2019, TUAC0401LBNNRTI
MK-8507: Investigational NNRTI
• High antiviral potency, including against
virus with K103N, Y181C, G190A (similar
resistance profile asdoravirine)
• PKsupports once weekly dosing (mean
terminal half-life: 56-69hr)
• Single oral dose in people with HIV
(n=18): all doses reduced VL>1log
• 1 patient developed F227Cmutation
• Phase 2b switch trial: ISL/MK-8507 wkly
Ankrom W et al, HIV Glasgow, 2020;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04564547?term=MK+8507&draw=2&rank=2
Diamond, Tet al., CROI2021, #129Agent longue action cherche partenaire ….. Gilead et Merck
s'associent pour
développer
Dosing Long-acting
Drug Route
Interval
conjointement des
Partner
traitements anti-VIH à
action prolongée (17
Cabotegravir/rilpivirine IM Monthly/ q 2 mo. ✓✓
mars 2021)
PO/ Daily; possiibly weekly;
Islatravir (NRTTI) longer? Not yet
Implant?
GS-6207 (Capsid inhibitor) SC/PO Possibly everyl6 months Not yet
Albuvirtide (fusion inh) + Being tested every 2 and
IV/ IV ✓
3BNC117 (bNAb) 4 weeks
Ibalizumab IV Every 2 wk No
UB-421 IV (SC?) Every 2 wk SAMS?
Leronlimab SC Every 1 wk SAMS?
Broadly neutralizing Ab IV (SC?) ? ?
SAMS: single agent maintenance of suppressionPrévention à vCROI
SCHÉMA DE L’ÉTUDE
CROI 2021 Étude de cohorte prospective menée en ouvert en région parisienne
n > 3,000
3 Mai 2017 30 Septembre 2020
congrès dont l’objectif est de fournir des
présentées sont susceptibles de ne pas
être validées par les autorités de santé
Attention, ceci est un compte-rendu de
française et ne doivent pas être mises
• Adultes VIH – à haut
informations sur l’état actuel de la
recherche; ainsi, les données
risque TDF/FTC
• Usage non
En continu
systématique
en pratique.
du préservatif
• DFGe > 50 mL/mn
TDF/FTC
• Ag HbS négatif si à la
demande À la demande
➤ Au choix par participant, Possibilité de switch
➤ Critère principal: réduction ≥ 15% des nouveaux diagnostics de VIH parmi les HSH à
Paris vs taux rapporté par le réseau national de surveillance en 2016 (pas encore
évalué suite pandémie)
➤ Critères secondaires: incidence du VIH, observance de la PrEP, comportement
sexuel, sécurité
➤ Suivi tous les 3 mois avec test VIH ELISA 4e génération + créatininémie
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2021 - D’après Molina JM et al., abstr. 148, actualiséINCIDENCE DU VIH
CROI 2021
Incidence globale du VIH : 0,11/100 PA (IC95 : 0,04-0,23) (6 cas)
IncidenceANRS Prévenir: Safety, Tolerability, and STIs
▪ Rate of study discontinuation: 14.4/100 PY ▪ Viral hepatitis incidence/100 PY: 0.76 (95%
▪ Any STI until 2 mos before COVID-19 CI: 0.55-1.03)
lockdown: 75.5% ‒ HCV: 0.69 (95% CI: 0.49-0.95)
Daily PrEP On-Demand PrEP IRR for Daily vs On-
AEs (2583.25 PYFU) (2553.68 PYFU) Demand PrEP
Patients, n Incidence/100 PY (95% CI) Patients, n Incidence/100 PY (95% CI) (95% CI)
Drug-related AEs* 212 8.21 (7.14-9.39) 306 11.98 (10.68-13.40) 0.68 (0.57-0.82)
▪ Gastrointestinal 139 214
▪ Asthenia 17 18 More gastrointestinal side effects
▪ Cutaneous 9 6 with on-demand use (generally
▪ Headache 10 13 mild)
Serious AEs 106 4.10 (3.36-4.96) 93 3.64 (2.94-4.46) 1.13 (0.84-1.50)
▪ Infections 52 50
▪ Neuropsychiatric 10 13
Death (suicide) 1 - 0 - -
D/c due to drug-related AE 7 0.27 (0.11-0.56) 9 0.35 (0.16-0.67) 0.77 (0.24-2.32)
*3 patients discontinued PrEP permanently (1 nausea/diarrhea/pyrosis, 1 nausea/diarrhea, 1 vomiting); 9 patients interrupted PrEP (2 nausea, 2
vomiting, 1 nausea/vomiting, 1 vomiting/abdominal pain, 2 abdominal pain, 1 diarrhea).
Molina. CROI 2021. Abstr 148. Adapted from clinicaloptions.comCONCLUSIONS
CROI 2021
➤ Rapport intermédiaire d'une étude de cohorte ouverte recrutant principalement des HSH : 50 %
utilisant une PrEP quotidienne et 50 % une PrEP à la demande.
➤ Les patients utilisant le TDF/FTC quotidien ont plus de partenaires, plus de rapports sexuels sans
congrès dont l’objectif est de fournir des
présentées sont susceptibles de ne pas
être validées par les autorités de santé
Attention, ceci est un compte-rendu de
française et ne doivent pas être mises
préservatif.
informations sur l’état actuel de la
recherche; ainsi, les données
➤ Bon profil de sécurité avec les 2 schémas posologiques et seulement 3 participants ayant arrêté
définitivement le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.
en pratique.
➤ Taux de rétention élevé.
➤ Incidence élevée d'IST bactériennes – avec une diminution importante au cours du 1er confinement
liée à la pandémie de Covid-19 – et virales.
➤ Pas d’allocation. aléatoire, choix par les participants, limite la généralisabilité des résultats
➤ Poursuite de l’étude jusqu’en 2025
La Lettre de l’Infectiologue CROI 2021 - D’après Molina JM et al., abstr. 148, actualiséLaboratory Analysis of HIV Infections in HPTN 083:
Injectable Cabotegravir for PrEP
▪ International, randomized, double-blind phase IIb/III study; terminated at interim analysis on May 14, 2020,
with 25% of endpoints accrued, due to crossing of prespecified O’Brien-Fleming stopping bound
‒ PrEP with CAB-LA significantly superior to daily oral FTC/TDF in reducing incident HIV infection [1]
Wk 5
Step 1 Step 2 Step 3
HIV-uninfected MSM and TGW CAB 30 mg PO QD +
aged ≥ 18 yrs at high risk of HIV CAB-LA 600 mg IM Q2M† +
placebo PO QD
infection*; no HBV/HCV placebo PO QD for ~ 3 yrs
(n = 2282) FTC/TDF PO QD
infection, contraindication to
FTC/TDF PO QD + for 1 yr
gluteal injection, seizures, or FTC/TDF PO QD +
placebo PO QD
gluteal tattoos/skin conditions placebo IM Q2M†‡ for ~ 3 yrs
(n = 2284)
(N = 4566)
*Any noncondom receptive anal intercourse, > 5 sexual partners, stimulant drug use, incident rectal or
urethral STI or incident syphilis in past 6 mos; or SexPro Score ≤ 16 (US only). †First 2 doses given in Wks
5 and 9 then every 2 mos thereafter. ‡Placebo for CAB injection was a 20% intralipid solution.
▪ Primary endpoint analysis of incident HIV infections identified 58 baseline and incident infections (16 in CAB-
LA arm, 12 incident; 42 in FTC/TDF arm, 39 incident)
‒ HIV testing and genotyping, pharmacology assays performed to assess adherence, resistance[2]
1. Landovitz. AIDS 2020. Abstr OAXLB0101. 2. Landovitz. AIDS 2020. Abstr OAXLB0101. 3. Marzinke. CROI 2021. Abstr 153.
4. NCT02720094. Slide credit: clinicaloptions.comHPTN 083: Incident HIV Infections in CAB-LA vs FTC/TDF
HIV Incidence Rate Hazard Ratio (95% CI)
1.8 39 Infections
1.6 Favors CAB Favors FTC/TDF
HIV Incidence /100 PY
1.4 1.22
1.2
Non-Inferiority (NI)
1
Superiority
0.32
0.8 12 Infections
0.6 0.37 0.16 0.58
0.4
0.2 3204 PY 3187 PY
0
CAB FTC/TDF 0 0.75 1 1.23 2
n = 2241 n = 2247 NI margin
Marzinke. CROI 2021. Abstr 153. Slide credit: clinicaloptions.comHPTN 083: 4 Baseline and 12 Incident HIV Infections in
CAB-LA Arm Sur 12 infections à VIH
incidentes dans le bras A: 4 baseline infections
CAB, 4 observées chez les
B: 5 infections after prolonged delay in CAB dosing participants avec des
4
A1 93%
5.7 2.9 C: 3 infections during oral lead-in concentrations de CAB
A2 93%
A3 90%
5 4
D: 4 infections despite on-time CAB dosing
adéquates
5.4 3.6
A4 97%
5.4 9.9 37.9 20.2 10 53.1
B1 78%
5 98.4 Step 1: Oral CAB lead-in
B2 ?
5.1 6.3 6.9 6.9 31
B3 100% Step 2: CAB LA 600 mg IM
5.1 3.6 8.3 6.3 11.7 13.1 9
B4 95% Step 2: CAB LA injection > 2 week overdue
5 44.9
B5 3% Step 3: Open-label FTC/TDF
1.3
3.9 4
C1 96% Step 3: Overdue FTC/TDF dispensation
6.6
C2 98% Annual follow-up
2.7 2.1
C3 96% Percent adherence to oral lead-in
4.7 4 8 8 7.3 10.7 5.3 8 8 8
D1 100% CAB LA 600 mg IM
5 4 8 8 8 8
D2 97% Open-label FTC/TDF dispensed
5.1 3.9 8 8.9 7.1
D3 97% 1.3
HIV-infection
5 4 8 6.3
D4 90% First site positive HIV test
Wks → 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
Marzinke. CROI 2021. Abstr 153. Slide credit: clinicaloptions.comHPTN 083: quoi retenir
▪ Détection + tardive des infections + nécessité de diagnostiquer plus rapidement
des infections sous CAB (résistances): nécessité de nouveaux algorithmes de
détection
▪ L’incidence plus élevée dans le bras FTC/TDF s’explique par une moindre adhésion
à la prise quotidienne de FTC/TDF
Marzinke. CROI 2021. Abstr 153. Slide credit: clinicaloptions.comM-Cubed App:
HIV Prevention and Care Options in MSM
• Mobile app that combines prevention messages and access to core prevention
services among gay, bisexual and other MSM in 3 US cities
– App built on social cognitive theory and Healthmindr app
• Randomized controlled trial (n=1220)
– Assess impact of mobile app on key health services for HIV-negative MSM (HIV testing,
STI testing, PrEP, condom use) and MSM living with HIV (HIV care, STI testing, condom
use)
– Lower-risk HIV-negative (n=410), higher-risk HIV-negative (n=427), and living with HIV
(n=383)
• Key results
– Lower-risk HIV: no significant effects of app
– Higher-risk HIV-negative: increased HIV testing immediately post release and increased
PrEP use 3 months after app release
– Living with HIV: no significant effects Sullivan PS, et al. vCROI 2021. Abstract 706LB.Nouveaux antirétroviraux en prévention Vers une protection annuelle
Investigational Agents
‡
Sustained Delivery and Long-Acting Agents for HIV Prevention
Product Drug Class Route Dosing Frequency Status
Phase 3 studies in MSM/TGI and CGW to
Lenacapavir Capsid inhibitor Subcutaneous injection Every 6 months (twice a year)
begin
Cabotegravir INSTI Intramuscular injection Every 8 weeks Phase 3 in MSM/TGW and CGW ongoing
Phase 3 completed. Approved by EMA;
Dapivirine NNRTI Intravaginal ring Every month WHO recommends for low/middle income
countries; being submitted to FDA
Dapivirine NNRTI Intravaginal ring Every 3 months Acceptability, PK in humans
(Broadly neutralizing Prevention efficacy for HIV sensitive to the
bNAbs Intravenous infusion Every 2 months
antibodies) specific bNAb
Islatravir NRTTI Oral Every month Phase 3 in MSM/TGW and CGW to begin
Islatravir NRTTI Subcutaneous implant Once a year? (removable) PK in humans
Non human primate PK and SHIV
TAF NRTI Subcutaneous implant ?
prevention
Non human primate PK and SHIV
Cabotegravir INSTI Reservoir implant ?
prevention
Long-acting agents could offer additional options for HIV prevention
INSTI, integrase strand inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTTI, nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor; TAF, tenofovir alafenamide;
TGI, transgender individuals; TGW, transgender women; CGW, cisgender women; MSM, men who have sex with men; PK, pharmacokinetic 56
Bekker LG, et al. vCROI 2021. Oral #47Islatravir Pharmacokinetic Threshold and Dose Selection Study
for Once-Monthly Oral PrEP
• Efficacious exposure threshold (IQ-5) for islatravir-triphosphate:
0.05 pmol/106 PBMC Mean Systemic Islatravir-Triphosphate
Concentrations (95% Prediction Interval)
– Data sources: phase 1b study, male rhesus macaque PrEP and PrEP 102
Active Triphosphate (pmol/106 cells)
challenge studies, benchmarking data from literature
• Population pharmacokinetic simulations for oral islatravir 60 mg 101
once monthly
– Islatravir-triphosphate concentrations will be well above the 100
pharmacokinetic threshold for all participants following the 1st
monthly dose
10-1
– All persons are predicted to be above the pharmacokinetic threshold,
the lower 2.5th prediction interval having ~IQ-17
• Islatravir 60 mg once monthly chosen for phase 3 HIV 10-2
0 4 8 12 16 20 24 28
prevention trials
Time (weeks)
– Observed mean islatravir-triphosphate exposure 4 weeks after single
dose was ~26 fold above the pharmacokinetic threshold
IQ-5: inhibitory quotient-5 is ~5-fold above the in vitro IC50 (0.00974 pmol/106 cells)
of islatravir triphosphate against wild type HIV-1.
Patel M, et al. vCROI 2021. Abstract 87. 57Matthews MK-8691 P008 CROI 2021
Islatravir Implants
• Islatravir implant uses Nexplanon® • Next generation implants (P008) are
applicator radiopaque
• Nexplanon® is an implantable contraceptive placed
subdermally
• Contain additional excipients that
facilitate manufacture
• Release rate dynamics of ISL from the
next generation implants are different
• Initial trial (P007) with prototype implants than those of the implants in the initial
had encouraging results1 trial
• Prototype implants (polymer and ISL only) • 62 mg P007 implant ≈ 56 mg P008 implant
• 12 weeks of placement, double-blind placebo-controlled • 54 mg P007 implant ≈ 48 mg P008 implant
trial of 54 mg and 62 mg implants in low-risk HIV-negative
participants
• Implants generally well tolerated, with higher dose • In the current study (P008), next generation
implant (62 mg) projected to have sufficient ISL-TP levels radiopaque islatravir implants were evaluated for
for at least a year tolerability and PK relative to a threshold level
1. Matthews RP et al. IAS 2019.Study 008: Pharmacokinetics of Islatravir Drug-
Eluting Implant in Men and Women Without HIV
• Essai multicentrique de phase I en 48-mg implant (n=8)
double aveugle contrôlé par placebo,
52-mg implant (n=8)
• Étude: un seul implant radio-opaque à
élution d'islatravir (48 mg, 52 mg ou 56 62-mg implant (n=8)
mg) ou placebo placé chez des
participants à faible risque d'infection Placebo implant (n=8)
par le VIH pendant 12 semaines.
Week 0 12 20
• La sécurité et la tolérance, ainsi que la Follow-Up
pharmacocinétique du parent islatravir Implant
et de l'islatravir-TP du plasma et des Removed
PBMC, ont été recueillies tout au long
du placement et pendant 8 semaines
après le retrait.
Matthews RP, et al. vCROI 2021. Abstract 88LB.Matthews MK-8691 P008 CROI 2021
Intracellular ISL-TP PK Threshold of 0.05 pmol/106 Cells
Maintained Throughout Placement for Two Highest Doses
Taux d'islatravir-
TP actif
supérieurs à la
cible pour les
implants tout au
long de leur mise
en place avec les
2 dosages les
plus élevés
N=8 per dose
• 56 mg implant ISL-TP concentrations comparable to 62 mg from previous study
• Half-life after removal of implant similar to half-life of orally dosed ISL (t1/2 for 56 mg is ~198 hr)Matthews MK-8691 P008 CROI 2021
56 mg Implant Projected to Lead to Concentrations
Above Threshold for 52 Weeks
Défis:
- Assurer
l’observance
annuelle pour un
• Implants changement à 1 an
généralement bien - Poursuivre l’offre
tolérés global de santé
• Pas de différence sexuelle
nette en fonction de la (vaccinations,
dose dans les effets dépistage et
indésirables liés aux traitement des IST,
implants. prise en charge des
• Surtout céphalées addictions...)
Non inclus dans le
dispositif préventif
sous-cutané.
Implants contenant une dose ≥ 52 mg permettraient d'atteindre des
concentrations moyennes d'islatravir-TP supérieures au seuil PK à 52
semainesvCROI 2021 en 1 diapositive • Prise de poids et les anomalies métaboliques sont retrouvées davantage avec les INSTI et le TAF • Nouvelles données qui supportent la sécurité et l’efficacité de DTG + TAF/FTC lors de la grossesse : mise à jour des recommandations ? • Intérêt croissant pour les ART à longue action • Nouveaux ART pour traitement et prévention du VIH : islatravir (NRTTI), MK-8507 (weekly NNRTI); lenacapavir (capsid inhibitor), GSK ‘254 (maturation inhibitor) • Protéger la recherche VIH
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